Как работает трастузумаб: воздействие на рецептор HER2

Что делает HER2 при амплификации

HER2 (ERBB2) представляет собой рецепторную тирозинкиназу без известного собственного лиганда; он работает путем спаривания с другими рецепторами ErbB. Когда ген HER2 амплифицируется, белка становится настолько много, что рецепторы соединяются и передают сигнал без необходимости в факторе роста, обеспечивая постоянную активность PI3K-AKT и RAS-MAPK.

Трастузумаб связывает внешнюю область (домен IV) белка HER2 на поверхности клетки.

Несколько перекрывающихся эффектов

Связывание трастузумаба снижает передачу сигналов HER2, способствует интернализации и деградации рецептора и препятствует отщеплению внеклеточного домена HER2. Он также в некоторой степени блокирует лиганд-независимое спаривание HER2-HER3.

Крайне важно, что Fc-область антитела взаимодействует с иммунными клетками, вызывая антителозависимую клеточную цитотоксичность, при которой естественные клетки-киллеры разрушают покрытые опухолевые клетки. Этот иммунный вклад является одной из причин эффективности трастузумаба.

Почему важно тестирование HER2

Трастузумаб помогает только опухолям, которые сверхэкспрессируют HER2, что определяется подтвержденными иммуногистохимическими методами и гибридизацией in-situ. Назначение его при HER2-негативном заболевании подвергает пациентов риску сердечно-сосудистых заболеваний (это может вызвать обычно обратимое снижение функции сердца) без пользы.

Определение «HER2-положительный» само по себе эволюционировало, и отдельная категория «HER2-низкий» теперь имеет значение для конъюгатов антитело-лекарственное средство, но не для монотерапии трастузумабом.

Сопротивление и следующее поколение

Резистентность возникает вследствие активации пути PI3K (мутация PIK3CA, потеря PTEN), передачи сигнала от других рецепторов, неполной блокады HER2 и утраты иммунного эффекторного ответа. Это стимулировало разработку пертузумаба (блокирует спаривание HER2-HER3), ингибиторов тирозинкиназы лапатиниба, нератиниба и тукатиниба, а также конъюгатов антитело-лекарство, в которых трастузумаб используется в качестве средства доставки цитотоксической нагрузки.

Трастузумаб в настоящее время чаще всего применяют в комбинации, а не отдельно.

Тестирование HER2 на практике

Статус HER2 определяется с помощью иммуногистохимии по шкале от 0 до 3+, причем сомнительные случаи 2+ отражаются на гибридизацию in-situ, которая подсчитывает копии гена HER2 против центромеры хромосомы 17. Результат 3+ или амплификация путем гибридизации определяет HER2-положительное заболевание, подходящее для назначения трастузумаба.

Интерпретация имеет подводные камни: пятнистое окрашивание внутри опухоли, эффекты фиксации, дополнительные копии хромосомы 17 и различие между амплификацией и активирующей точечной мутацией HER2, что представляет собой другую ситуацию, которую трастузумаб не решает. Статус HER2 также может меняться между первичной опухолью и метастазами, поэтому иногда требуется повторная биопсия.

Дозирование, кардиобезопасность и биосимиляры

Трастузумаб вводится внутривенно или, при некоторых показаниях, в виде подкожной инъекции фиксированной дозы еженедельно или три недели — в течение определенного периода при раннем раке молочной железы и до прогрессирования при запущенном заболевании. Фракцию выброса левого желудочка измеряют исходно и примерно каждые три месяца, прием препарата прекращают при значительном бессимптомном падении или любом симптоматическом снижении; функция обычно восстанавливается после паузы.

Сердечный риск выше, когда трастузумаб перекрывается с антрациклином, поэтому схемы скорее чередуются, чем комбинируются, где это возможно. Несколько биоаналогов трастузумаба одобрены и считаются эквивалентными по эффективности и безопасности.

Ключевые выводы

• ·Трастузумаб связывает HER2 на клеточной поверхности, подавляя передачу сигналов и привлекая естественные клетки-киллеры для уничтожения клетки.
• ·Он приносит пользу только подтвержденным HER2-положительным опухолям и несет в себе обратимый риск сердечно-сосудистых заболеваний.
• ·Активация пути PI3K является распространенным путем резистентности; новые агенты HER2 основаны на трастузумабе.