Как работают конъюгаты антитело-лекарственное средство: адресная доставка химиотерапии

Три компонента

Антитело обеспечивает селективность: оно связывает белок, который более распространен на опухолевых клетках (HER2, TROP2, Нектин-4 и другие). Полезная нагрузка представляет собой цитотоксический препарат — обычно ингибитор микротрубочек или ингибитор топоизомеразы I — который слишком токсичен, чтобы его можно было применять системно отдельно. Линкер удерживает их вместе в кровотоке и высвобождает полезную нагрузку в нужном месте.

Число молекул полезной нагрузки на одно антитело (отношение лекарственного средства к антителу) является ключевым параметром конструкции.

Как работает доставка

Конъюгат циркулирует, связывает свою мишень с опухолевой клеткой и попадает внутрь путем интернализации, опосредованной рецептором. Внутри клетки линкер расщепляется — при низком pH, лизосомальными ферментами или путем восстановления — высвобождая полезную нагрузку, которая затем убивает клетку обычным механизмом.

Это концентрирует сильнодействующее лекарство там, где выражена мишень, и снижает воздействие в других местах, хотя нецелевое поглощение и высвобождение полезной нагрузки в кровообращение по-прежнему вызывают типичную для этого класса токсичность.

Эффект свидетеля

Некоторые полезные нагрузки после высвобождения становятся проницаемыми для мембран и могут диффундировать в соседние клетки. Это «свидетельное» убийство означает, что ADC может воздействовать на опухолевые клетки, которые экспрессируют мало целевого антигена или вообще не экспрессируют его, пока они находятся рядом с антиген-положительными клетками.

Эффект свидетеля является одной из причин, почему трастузумаб дерукстекан активен при раке молочной железы с «низким уровнем HER2», когда уровень HER2 слишком низок для того, чтобы сам трастузумаб мог действовать.

Токсичность и резистентность

Побочные эффекты ADC отражают как мишень антитела, так и полезную нагрузку. Интерстициальные заболевания легких при некоторых АЦП на основе дерукстекана, глазные эффекты при некоторых других, а также типичные для полезной нагрузки цитопении, тошнота и нейропатия являются примерами, которые требуют специального мониторинга.

Резистентность может развиваться за счет потери или подавления целевого антигена, нарушения интернализации или лизосомального процессинга, насосов оттока лекарственного средства, которые удаляют полезную нагрузку, и мутаций-мишеней полезной нагрузки.

Как оценивается HER2-Low и почему это важно

Низкий HER2 определяется по той же иммуногистохимической шкале, которая используется для HER2-положительного заболевания, но в противоположном направлении: оценка 1+ или 2+ без амплификации гена. Это не отдельный анализ, и патологоанатомы отмечают, что отличить 0 от 1+ — наименее воспроизводимая часть шкалы.

Эта категория существует потому, что трастузумаб дерукстекан дает значимые ответы при раке молочной железы с низким уровнем HER2 за счет убийства свидетелей, даже несмотря на то, что уровни HER2 слишком низки для самого трастузумаба. В настоящее время ведется работа над тем, принесет ли пользу группа с еще более низким «HER2-ультрализом», что еще больше размывает дихотомию «положительный» и «отрицательный».

Ключевые выводы

• ·ADC соединяет нацеливающее антитело, линкер и мощную цитотоксическую полезную нагрузку.
• ·Он усваивается клетками, экспрессирующими мишень, где линкер высвобождает полезную нагрузку.
• ·Полезные нагрузки, проницаемые для мембран, позволяют убивать случайных свидетелей, что лежит в основе активности при заболевании с низким уровнем HER2.