Сравнение поколений ингибиторов EGFR: первое, второе и третье

Первое поколение: обратимые АТФ-конкурентные ингибиторы

Гефитиниб и эрлотиниб обратимо связываются в АТФ-кармане киназы EGFR. Они высокоактивны против делеций экзона 19 и L858R, но они ингибируют EGFR дикого типа в аналогичной степени, и их обратимое связывание легко преодолевается, как только мутация T790M повышает сродство киназы к АТФ.

T790M появляется примерно в половине опухолей, которые прогрессируют под действием ингибитора первого поколения, и был основной причиной, по которой потребовалось новое поколение.

Второе поколение: Необратимый, Pan-ErbB

Афатиниб и дакомитиниб ковалентно связываются и ингибируют все семейство ErbB (EGFR, HER2, HER4). Это расширяет активность, в том числе против некоторых необычных мутаций EGFR, но ковалентное действие пан-ErbB также увеличивает кожную и желудочно-кишечную токсичность, вызываемую диким типом, что ограничивает дозировку.

Поскольку они по-прежнему прочно связываются с диким типом, препараты второго поколения не обеспечивают надежного покрытия T790M в переносимых дозах.

Третье поколение: мутантно-селективное и ковалентное

Осимертиниб ковалентен, как и второе поколение, но разработан так, чтобы отдавать предпочтение сенсибилизирующему и мутантному EGFR T790M по сравнению с диким типом. Такая мутантная избирательность позволяет эффективно ингибировать мутацию устойчивости с меньшей токсичностью дикого типа, а также с лучшим воздействием на центральную нервную систему.

Именно эта комбинация является причиной того, что ингибирование третьего поколения часто используют в качестве первой линии, а не резервируют для T790M-положительного рецидива.

Сопротивление меняется с каждым поколением

Доминирующий механизм резистентности зависит от препарата. После ингибиторов первого поколения это часто Т790М. После ингибирования третьего поколения T790M обычно отсутствует, и в картине доминируют мутация C797S, активация обходного пути (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) и гистологическая трансформация.

Таким образом, решения о секвенировании основываются на том, какие изменения присутствуют при прогрессировании, а не только на поколении.

Практический отбор и мониторинг

В рутинной практике первой линии при распространенной сенсибилизирующей мутации ингибитор третьего поколения является обычным выбором ввиду более длительного выживания и лучшей защиты от рецидива головного мозга. Более ранние поколения остаются актуальными, когда препарат третьего поколения недоступен, когда редкая мутация имеет более хорошо документированный ответ на афатиниб или когда при принятии решения доминируют доступность и стоимость.

Мониторинг в рамках всего класса сосредоточен на коже и желудочно-кишечном тракте, ферментах печени и, в частности, в случае осимертиниба, сердечной функции и интервале QT. Диарею и сыпь лечат превентивно, и плановое снижение дозы предпочтительнее повторных перерывов. Новая или ухудшающаяся одышка требует обследования на предмет лекарственного пневмонита, прежде чем продолжить лечение.

Ключевые выводы

• ·Ингибиторы EGFR первого поколения являются обратимыми и лишь незначительно щадят дикий тип; Т790М их побеждает.
• ·Препараты второго поколения являются ковалентными и пан-ErbB, но их токсичность ограничена диким типом.
• ·Осимертиниб третьего поколения является мутантно-селективным, охватывает T790M и ЦНС, а также изменяет устойчивость к C797S и обходным путям.