Как работает Осимертиниб: ингибитор EGFR третьего поколения

Ковалентная блокировка рецептора

Передача сигналов EGFR начинается, когда внутриклеточный киназный домен рецептора связывает АТФ и фосфорилирует нижестоящие мишени, активируя пути RAS-MAPK и PI3K-AKT. Осимертиниб занимает АТФ-связывающую щель, а затем образует ковалентную связь с остатком цистеина (C797) на краю этого кармана, блокируя киназу в неактивном состоянии.

Ковалентная связь означает, что ингибирование сохраняется даже тогда, когда уровни лекарственного средства падают между дозами, что поддерживает дозирование один раз в день. Это также означает, что мутация C797 сама по себе удаляет точку привязки и является одним из путей к устойчивости к осимертинибу.

Почему важна избирательность мутаций

Ингибиторы EGFR первого поколения одинаково связывают мутантный EGFR и EGFR дикого типа, поэтому доза ограничена кожной и желудочно-кишечной токсичностью дикого типа. Структура осимертиниба обеспечивает более высокую аффинность к делеции экзона 19, L858R и мутации привратника T790M, чем к EGFR дикого типа.

Клинически это обеспечивает более полное целевое покрытие мутантного рецептора, активность против резистентности, вызванной T790M, и лучшее проникновение в центральную нервную систему, где часто возникает рецидив рака легких с мутантным EGFR.

Где это находится в лечении

В рандомизированном исследовании (FLAURA) при распространенном немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR сравнивали осимертиниб первой линии с ингибитором первого поколения и сообщили о более длительной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при применении осимертиниба. Его также используют после более ранних ингибиторов EGFR при обнаружении T790M, а также на ранних стадиях заболевания после хирургического вмешательства в некоторых случаях.

Это результаты испытаний на популяционном уровне. Право на участие в программе зависит от валидированного теста EGFR, конкретного изменения, стадии заболевания и индивидуальных факторов, а доказательная база продолжает меняться.

Как опухоли ускользают от него

Сопротивление является неоднородным. Целевые пути включают мутацию C797S, которая блокирует ковалентное связывание, и, реже, другие изменения EGFR. Нецелевые (обходные) пути включают амплификацию MET, амплификацию HER2, изменения пути RAS-MAPK или PI3K, а также мелкоклеточную или плоскоклеточную гистологическую трансформацию.

Поскольку механизм определяет следующий вариант, повторное молекулярное тестирование при прогрессировании — на ткани, циркулирующей опухолевой ДНК или на том и другом — имеет решающее значение для интерпретации рецидива осимертиниба.

Дозирование, токсичность и мониторинг

Осимертиниб принимают по одной таблетке один раз в день, независимо от приема пищи, и обычно продолжают принимать до тех пор, пока рак не прогрессирует или пока побочные эффекты не заставят его измениться. Когда его назначают после операции на ранней стадии заболевания, доза остается той же, но запланированная продолжительность фиксирована, а не бессрочна.

Характер побочных эффектов обусловлен частичным ингибированием EGFR дикого типа: диарея, угревая сыпь, сухость кожи, воспаление вокруг ногтей и язвы во рту являются обычными явлениями, которые обычно поддаются лечению поддерживающими мерами или кратковременным снижением дозы. Более серьезными, но менее частыми рисками являются снижение фракции сердечного выброса, удлинение интервала QT и, реже, интерстициальное заболевание легких, поэтому ЭКГ, периодическая оценка сердечной функции и немедленная оценка любой новой одышки или кашля являются частью обычного мониторинга.

Что должен показать молекулярный отчет

Отчет, в котором говорится только о мутации EGFR, недостаточен для принятия мер. Следует назвать конкретное изменение — делецию экзона 19, L858R, менее распространенную замену, такую ​​как G719X или L861Q, или вставку экзона 20 — поскольку они существенно различаются по ожидаемой пользе, а вставки экзона 20, как правило, не чувствительны к осимертинибу.

Широкое панельное тестирование при постановке диагноза также выявляет сопутствующие изменения, которые сокращают эффект, в первую очередь мутацию TP53 или изменения исходного уровня МЕТ. При прогрессировании тест повторяется на тканевой или циркулирующей опухолевой ДНК, в частности, для поиска амплификации EGFR C797S, MET или HER2 или трансформации в мелкоклеточную или плоскоклеточную гистологию, поскольку каждый из них указывает на другой следующий вариант.

Ключевые выводы

• ·Осимертиниб ковалентно ингибирует EGFR на уровне цистеина 797, обеспечивая устойчивое целевое воздействие один раз в день.
• ·Он селективен в отношении сенсибилизирующего и мутантного EGFR T790M по сравнению с диким типом и обладает хорошей активностью в ЦНС.
• ·Резистентность возникает за счет EGFR C797S, обходных путей, таких как MET, и гистологической трансформации.