EGFR T790M: мутация устойчивости привратника

Почему T790M называют мутацией привратника

T790 находится в положении, которое помогает контролировать доступ к АТФ-связывающему карману EGFR. Замена T790M заменяет треонин на метионин и может увеличить сродство к АТФ, одновременно создавая стерические и конформационные препятствия для некоторых более ранних ингибиторов. Результатом является изменение чувствительности к лекарствам, а не новый диагноз рака или доказательство того, что каждая опухолевая клетка имеет этот вариант.

T790M чаще всего обсуждается вместе с исходным сенсибилизирующим изменением, таким как делеция экзона 19 или L858R. Лаборатория может сообщить об обоих вариантах, только об одном или об изменении смеси с течением времени. Для считывания результата требуется история лечения и предел обнаружения анализа.

Когда и как рассматривается тестирование на устойчивость

Когда опухоль с мутацией EGFR прогрессирует, врачи могут рассмотреть возможность проведения новой биопсии ткани, анализа ДНК циркулирующей в плазме крови или того и другого. Ткань может выявить гистологическую трансформацию и более широкую патологию; Плазма может обеспечить менее инвазивное исследование ДНК опухоли. Ни один из образцов не охватывает все устойчивые клоны, поэтому необнаруженный результат следует интерпретировать с учетом клинического и рентгенологического контекста.

В надежном отчете указывается, был ли обнаружен T790M, использованный образец и анализ, вариантная аллельная фракция, если таковая имеется, а также любые ограничения качества или охвата. Если результат противоречит течению заболевания, следующим шагом является междисциплинарная экспертиза, а не автоматический вывод о том, что тест или пациент «неправильны».

Внимательное чтение этикетки FDA

Информация о назначении FDA, указанная ниже, описывает осимертиниб для лечения метастатического EGFR T790M-положительного НМРЛ у пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после приема ингибитора тирозинкиназы EGFR. Ярлык является авторитетной границей этого утверждения. Ее не следует перефразировать как рекомендацию для каждого случая прогрессирования, каждого варианта EGFR или каждой стадии заболевания.

Резистентность часто бывает неоднородной. Амплификация MET, другие замены EGFR, такие как изменения путей C797S, KRAS или BRAF, а также трансформация мелких клеток, являются примерами механизмов, которые могут сосуществовать с T790M или заменять его. Вот почему молекулярный результат лучше всего использовать для обсуждения под руководством врача следующего вопроса о диагностике и лечении.

Ключевые выводы

• ·T790M изменяет положение «привратника» киназы EGFR и может снижать чувствительность к некоторым более ранним ингибиторам EGFR.
• ·Результат является наиболее значимым наряду с исходным изменением EGFR, историей лечения, образцами и ограничениями анализа.
• ·Приведенная здесь метка FDA специфична для метастатического T790M-положительного НМРЛ после прогрессирования на или после EGFR TKI.
• ·Отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает автоматически наличие резистентного клона, и прогрессирование может иметь более одного механизма.