Резистентность к EGFR после последовательных поколений TKI
Рак легких с мутацией EGFR развивается под давлением лечения. Более ранние ингибиторы обычно выбирают T790M, в то время как осимертиниб меняет ландшафт в сторону C797S, обходит передачу сигналов, последующие изменения и гистологическую трансформацию. Это не фиксированная последовательность для каждой опухоли.
Быстрый ответ
Рак легких с мутацией EGFR развивается под давлением лечения. Более ранние ингибиторы обычно выбирают T790M, в то время как осимертиниб меняет ландшафт в сторону C797S, обходит передачу сигналов, последующие изменения и гистологическую трансформацию. Это не фиксированная последовательность для каждой опухоли.
Параллельное сравнение
Вопрос о доминирующей устойчивости зависит от того, какой ингибитор и молекулярное состояние предшествовали ему.
| Контекст лечения | Выбранное давление | Репрезентативные маршруты сопротивления |
|---|---|---|
| ИТК EGFR первого поколения | Эффективно блокирует сенсибилизацию EGFR, но не T790M. | T790M, обход сигнализации, преобразование |
| TKI EGFR второго поколения | Более широкое необратимое ингибирование ERBB с токсичностью дикого типа. | T790M и гетерогенные обходные маршруты |
| Осимертиниб третьего поколения | Мутантно-селективное ковалентное связывание по C797 | C797S, амплификация MET, мутации пути, трансформация |
Устойчивость — это отбор, а не запланированная мутация
До терапии опухоль может содержать несколько субклонов. Ингибирование EGFR удаляет чувствительные клетки и создает селективную среду, в которой может расширяться ранее существовавшая или вновь приобретенная резистентная популяция.
Таким образом, следующее обнаруживаемое изменение зависит от исходной гетерогенности, воздействия препарата, локализации заболевания, чувствительности анализа и того, какой образец ткани или плазмы был протестирован.
Более ранние TKI и T790M
Обратимые ингибиторы первого поколения подавляют распространенные сенсибилизирующие мутации EGFR, но замена T790M увеличивает конкурентный барьер для связывания лекарственного средства, сохраняя при этом передачу сигналов киназы. Он стал определяющим путем развития приобретенной резистентности после гефитиниба или эрлотиниба.
Осимертиниб был разработан для ингибирования сенсибилизирующего и мутантного EGFR T790M более избирательно, чем EGFR дикого типа, изменяя как лечение, так и эволюционное давление, оказываемое на опухоль.
Осимертиниб и ускользание от цели
Осимертиниб образует ковалентную связь с участием EGFR C797. Замена C797S удаляет соответствующий химический состав цистеина и может предотвратить это ковалентное взаимодействие.
Аллельная связь между C797S, T790M и исходным драйвером может иметь значение в лабораторных и клинических наблюдениях, но сам по себе молекулярный результат не определяет стандартное следующее лечение.
Обход и изменение происхождения
Некоторые резистентные опухоли сохраняют нисходящий выход без изменения сайта связывания осимертиниба. Амплификация MET или HER2, изменения KRAS, BRAF или PIK3CA и другие события пути могут обеспечить альтернативные пути передачи сигналов.
Другие опухоли подвергаются гистологической трансформации, включая мелкоклеточную трансформацию, связанную с контекстом TP53 и RB1. Отбор образцов тканей может быть важен при подозрении на изменение линии, поскольку ДНК плазмы не демонстрирует морфологию.
Ключевые выводы
- ·Пути резистентности отражают историю лечения и развивающуюся структуру клона опухоли.
- ·C797S представляет собой один из путей воздействия на мишень после ковалентного ингибирования EGFR; Обход сигнализации и преобразование - это разные проблемы.
- ·Тестирование прогрессирования должно сохранять предшествующие лекарственные средства, первоначальный драйвер и контекст образца.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Какова ключевая идея устойчивости к EGFR после последовательных поколений TKI?
Рак легких с мутацией EGFR развивается под давлением лечения. Более ранние ингибиторы обычно выбирают T790M, в то время как осимертиниб меняет ландшафт в сторону C797S, обходит передачу сигналов, последующие изменения и гистологическую трансформацию. Это не фиксированная последовательность для каждой опухоли.
Что следует сохранить вместе с результатом или механизмом?
Пути резистентности отражают историю лечения и развивающуюся структуру клонов опухоли. C797S является одним из целевых путей после ковалентного ингибирования EGFR; Обход сигнализации и преобразование - это разные проблемы. Тестирование прогрессирования должно сохранять предыдущие препараты, первоначальный драйвер и контекст образца.
Ссылки
- 1Приобретенная мутация EGFR C797S опосредует устойчивость к AZD9291.. Природная медицина, 2015. PubMed
- 2Механизмы резистентности после осимертиниба. JAMA онкология, 2018. PubMed
- 3EGFR-зависимая и независимая устойчивость к осимертинибу. Клинические исследования рака, 2018. PubMed
- 4Анализ резистентности к осимертинибу первой линии. Журнал клинической онкологии, 2018. PubMed
Продолжить чтение
EGFR C797S: что означает это изменение сопротивления
2 минуты чтения
EGFR T790M: мутация устойчивости привратника
3 минуты чтения
Сопротивление пути MAPK: основа для чтения отчетов о сопротивлении
2 минуты чтения
Амплификация MET при раке с мутацией EGFR: механизм устойчивости
2 минуты чтения
Сравнение поколений ингибиторов EGFR: первое, второе и третье
4 минуты чтения
Как работает Осимертиниб: ингибитор EGFR третьего поколения
4 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
EGFR имеет 600+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.