Метаболизм глютамина при раке

Что дает глютамин

Глутаминаза превращает глютамин в глутамат, который затем превращается в альфа-кетоглутарат, промежуточный продукт, который пополняет цикл ТСА (анаплероз), когда другие промежуточные продукты истощаются для биосинтеза. Это заставляет цикл поставлять цитрат для синтеза липидов и предшественников заменимых аминокислот.

Высвобождаемый азот также питает синтез нуклеотидов и гексозаминов, а углерод, полученный из глутамина, поддерживает выработку глутатиона, помогая клеткам справляться с окислительным стрессом.

Что движет зависимостью

MYC является сильным фактором поглощения глутамина и экспрессии глутаминазы, поэтому опухоли, амплифицированные MYC, часто являются наиболее глутамин-зависимыми. Эффект Варбурга способствует этому косвенно: когда углерод глюкозы отвлекается от полного окисления, глютамин становится основным источником анаплероза.

Не все опухоли являются глютамин-зависимыми, и зависимость может меняться в зависимости от микроокружения, так что это уязвимость, специфичная для контекста, а не универсальная.

Нацеленность на это

Ингибиторы глутаминазы, такие как телагленастат, были протестированы при почечно-клеточном раке и других видах рака. Активность отдельного агента была ограничена, отчасти потому, что клетки меняют маршрут метаболизма, когда один путь блокируется, и разработки были сосредоточены на комбинациях.

Более широкие пролекарства-антагонисты глутамина также проходят испытания, в том числе на предмет их воздействия на иммунное микроокружение. Ни один из них не является признанным методом лечения рака.

Интерпретация и иммунный аспект

Зависимость от глутамина не является чем-то, что отмечается в обычных молекулярных отчетах, и сопутствующего теста не существует. Амплификация MYC является ближайшим доступным показателем опухоли, которая, вероятно, является глютамин-зависимой, но даже в этом случае зависимость не гарантирована.

Более новой причиной интереса является иммунометаболизм: Т-клетки также нуждаются в глютамине, поэтому широкий антагонист глутамина может действовать в обоих направлениях. Пролекарства, разработанные для концентрации в опухолевой ткани, показали на моделях, что голодание опухоли при относительном сохранении Т-клеток может улучшить противоопухолевый иммунитет. Будет ли это переведено, проверяется.

Ключевые выводы

• ·Глютамин пополняет цикл ТСА и отдает азот для синтеза нуклеотидов и аминокислот.
• ·Опухоли, вызванные MYC, часто наиболее зависимы от глутамина.
• ·Ингибиторы глутаминазы продемонстрировали ограниченную активность в качестве монотерапии и проходят испытания в комбинациях.