Делеция MTAP и PRMT5: метаболическая синтетическая летальность

Цепочка событий

MTAP представляет собой фермент пути спасения метионина. Когда MTAP теряется, его субстрат метилтиоаденозин (МТА) накапливается внутри клетки. МТА является частичным ингибитором PRMT5, аргининметилтрансферазы, поэтому клетки с удаленными MTAP функционируют с уже частично подавленной активностью PRMT5.

Это оставляет им мало резервов. Препарат, который ингибирует PRMT5, еще больше толкает эти клетки ниже необходимого им порога, в то время как клетки с интактным MTAP и нормальным уровнем MTA остаются относительно сохранными.

Кооперативные ингибиторы МТА

Ингибиторы PRMT5 первого поколения блокировали фермент во всех клетках и были ограничены токсичностью для нормальных тканей. Новые соединения предназначены для связывания PRMT5 только тогда, когда MTA также связан, поэтому они действуют преимущественно в среде с высоким содержанием MTA в опухолях с делецией MTAP.

Несколько таких агентов проходят клинические испытания на солидных опухолях с удаленным MTAP, и уже есть ранние доказательства активности. Они носят исследовательский характер, и для выявления кандидатов необходимо подтвердить статус MTAP.

Рекомендации по тестированию

Потеря MTAP может быть обнаружена как гомозиготная делеция на панели секвенирования следующего поколения или выведена из потери белка MTAP с помощью иммуногистохимического анализа, который часто используется в качестве суррогатного метода. Эти двое не всегда соглашаются.

Поскольку MTAP и CDKN2A обычно удаляются совместно, результат потери MTAP обычно также подразумевает потерю CDKN2A и ее последствия для клеточного цикла.

Почему этот пример важен

Делеция MTAP является одним из наиболее распространенных целевых событий при раке, присутствующим примерно в 10–15 процентах опухолей в целом и чаще всего при глиобластоме, мезотелиоме, а также раке поджелудочной железы и мочевого пузыря. В отличие от большинства синтетических летальных идей, в основе этой идеи лежит простой, уже доступный биомаркер — гомозиготная делеция, видимая на стандартных панелях, — поэтому отбор пациентов прост.

Кооперативный проект MTA также является шаблоном. Оно показывает, как метаболит, который накапливается в результате делеции, может придать лекарственному препарату селективность в отношении опухоли, которой он в противном случае не имел бы, и этот подход теперь применяется к другим мишеням. В отчете стоит отметить сообщение о потере MTAP как признак приемлемости исследования, хотя ни один ингибитор PRMT5, кооперативный с MTA, еще не одобрен.

Ключевые выводы

• ·Удаление MTAP повышает уровень внутриклеточного MTA, что частично ингибирует PRMT5 и создает зависимость.
• ·Кооперативные с MTA ингибиторы PRMT5 нацелены на клетки, удаленные из MTAP, сохраняя при этом нормальную ткань.
• ·Статус MTAP с помощью секвенирования или иммуногистохимии идентифицирует кандидатов и обычно подразумевает потерю CDKN2A.