Мутации IDH1 и IDH2: метаболическое изменение, которое перестраивает эпигеном

Мутация усиления функции

Обычно IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях) превращают изоцитрат в альфа-кетоглутарат. Связанные с раком мутации одного остатка аргинина, IDH1 R132 или IDH2 R140 и R172, изменяют активный сайт.

Вместо этого мутантный фермент восстанавливает альфа-кетоглутарат до D-2-гидроксиглутарата, онкометаболита, который накапливается до очень высоких уровней.

Как 2-гидроксиглутарат вызывает рак

2-гидроксиглутарат структурно напоминает альфа-кетоглутарат и конкурентно ингибирует семейство ферментов, которые от него зависят, включая ДНК-деметилазы ТЕТ и деметилазы гистонов Джумонджи.

Результатом является широко распространенное гиперметилирование ДНК и гистонов, которое блокирует незрелое состояние экспрессии генов и блокирует дифференцировку. В крови и глиальных предшественниках это расширяет пул стволов или предшественников, который может прогрессировать в рак.

Где происходят мутации

IDH1 R132 определяет большинство глиом низкой степени злокачественности и вторичных глиобластом и является благоприятным прогностическим маркером глиомы. Мутации IDH1 и IDH2 встречаются примерно в 10–20 процентах случаев острого миелолейкоза, при холангиокарциноме, хондросаркоме и ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме.

Обычно это ранние, промежуточные события и, как правило, взаимоисключающие друг друга.

Ингибиторы IDH

Небольшие молекулы, которые избирательно ингибируют мутантный фермент (ивозидениб для мутантного IDH1, энасидениб для мутантного IDH2 и ворасидениб, двойной ингибитор, проникающий в мозг), снижают уровень 2-гидроксиглутарата и могут восстановить дифференцировку.

Ивосидениб и эназидениб одобрены для лечения острого миелолейкоза с мутацией IDH, ивосидениб также для лечения холангиокарциномы с мутацией IDH1, а воразидениб — для глиомы 2 степени с мутацией IDH после выявления замедленного прогрессирования. При лейкемии по мере созревания бластов может возникнуть синдром дифференциации.

Примечания по интерпретации

Результат IDH должен указывать ген и кодон, поскольку селективность ингибитора зависит от мутации, и IDH1 R132H имеет проверенное антитело, в то время как другие замены требуют секвенирования.

При глиоме статус IDH является частью формальной диагностической классификации, а не просто биомаркером лечения.

Ключевые выводы

• ·Мутант IDH1/IDH2 приобретает способность вырабатывать онкометаболит 2-гидроксиглутарат.
• ·2-гидроксиглутарат ингибирует деметилазы, вызывая гиперметилирование и блокировку дифференцировки.
• ·Мутации определяют большинство глиом более низкой степени злокачественности и встречаются при ОМЛ, холангиокарциноме и других.
• ·Мутационно-селективные ингибиторы ИДГ одобрены при ОМЛ, холангиокарциноме и глиоме 2 степени.