Вызванное онкогенами старение: встроенный барьер на пути рака

Неожиданный ответ на онкоген

Экспрессия активированного онкогена в первичной клетке человека обычно вызывает кратковременный всплеск пролиферации, за которым следует стабильная остановка. Клетка остается метаболически активной, но никогда больше не делится.

Впервые это было охарактеризовано для онкогенного РАС и с тех пор наблюдалось при BRAF, MYC и других. Это объясняет, почему единичных онкогенных событий обычно недостаточно для возникновения опухоли.

Как осуществляется арест

Онкогенная передача сигналов запускает гиперрепликацию, которая вызывает стресс репликации ДНК и активирует реакцию на повреждение ДНК. Параллельно продукт CDKN2A p16INK4a накапливает и блокирует RB в активном состоянии.

Ось p53-p21 способствует установлению ареста. Таким образом, старение находится на пересечении двух основных путей опухолевой супрессоры, RB и p53.

Секреторный фенотип, связанный со старением

Стареющие клетки секретируют смесь цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, известную как SASP. Это может усилить арест в той же клетке и распространить старение на соседей, а также может привлечь иммунные клетки, которые очищают стареющие клетки.

SASP является обоюдоострым: поддерживаемый в течение долгого времени он также может создавать провоспалительную среду для ремоделирования тканей, которая благоприятствует росту клеток, избежавших остановки.

Наглядный пример

Доброкачественные меланоцитарные невусы (родинки) часто несут мутацию BRAF V600E, но при этом остаются с задержкой роста в течение десятилетий. Они являются клинической иллюстрацией вызванного онкогенами старения, сдерживающего мутантный клон.

Прогрессирование меланомы обычно требует дополнительных событий, таких как потеря пути CDKN2A или TP53 или мутация промотора TERT, которые позволяют избежать остановки.

Почему это важно

Обнаружение сильного онкогенного фактора в поражении само по себе не указывает на злокачественность; та же мутация может присутствовать в доброкачественной стареющей ткани.

Старение также изучается как терапевтическое состояние, которое можно преднамеренно вызвать, с последующим применением лекарств, убивающих стареющие клетки, но эти подходы являются экспериментальными.

Ключевые выводы

• ·Активированный онкоген часто вызывает необратимую остановку, а не немедленный рост.
• ·При аресте используется передача сигналов репликационного стресса плюс пути p16/RB и p53/p21.
• ·SASP может как усиливать, так и, с течением времени, ослаблять подавление опухоли.
• ·Родинки-мутанты BRAF демонстрируют старение в действии; побег требует дальнейших изменений.