Альтернативное удлинение теломер: независимое от теломеразы бессмертие

Механизм, основанный на рекомбинации

В ALT-положительных клетках теломеры действуют как матрицы друг для друга во время синтеза ДНК, опосредованного рекомбинацией, поэтому длина теломер сохраняется или увеличивается без теломеразы. Отличительными признаками являются очень гетерогенная длина теломер, внехромосомные кольца теломерной ДНК и связанные с АЛТ ядерные тельца.

Эти особенности могут быть обнаружены с помощью специализированных анализов, таких как флуоресценция теломер in situ гибридизация и анализы C-цикла, которые в основном являются исследовательскими или справочно-лабораторными инструментами.

Соединение ATRX и DAXX

ATRX и DAXX образуют комплекс, который откладывает вариант гистона H3.3 в повторяющихся областях, включая теломеры. Потеря любого из белков дестабилизирует теломерный хроматин и обнаруживается в подавляющем большинстве АЛТ-положительных опухолей, хотя одной потери недостаточно для установления АЛТ.

Поскольку потерю ATRX или DAXX можно оценить с помощью иммуногистохимии, ее часто используют в качестве суррогатного маркера при патологии.

Какие опухоли его используют

АЛТ повышена в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, многих саркомах, включая остеосаркому и лейомиосаркому, а также в детской глиобластоме и нейробластоме. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы потеря ATRX или DAXX и АЛТ связаны с более агрессивным поведением.

Не следует ожидать, что стратегии, направленные на теломеразу, будут влиять на ALT-положительные опухоли, что является одной из практических причин, по которым изучается это различие.

Практические и исследовательские последствия

Непосредственное практическое использование оценки АЛТ является прогностическим в определенных условиях - особенно при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, где потеря ATRX или DAXX и АЛТ отмечают более агрессивное заболевание - и является ключом к основной предрасположенности к опухоли, связанной с ATRX, когда потеря является зародышевой.

С терапевтической точки зрения АЛТ является скорее объектом исследования, чем средством лечения. ALT-положительные клетки в значительной степени зависят от киназы ATR и специфических путей рекомбинации и репликационного стресса, а ингибиторы ATR и родственные агенты изучаются в доклинических и ранних исследованиях для этой группы.

Ключевые выводы

• ·АЛТ поддерживает теломеры посредством рекомбинации, а не теломеразы, в 10-15 процентах случаев рака.
• ·Это тесно связано с потерей ATRX или DAXX, которую можно выявить с помощью иммуногистохимии.
• ·Он часто встречается при нейроэндокринных опухолях, саркомах и некоторых опухолях головного мозга у детей.