Геликазы RECQ: Блум, Вернер и поддержание генома

Что делают эти геликазы

RECQ-хеликазы расщепляют такие структуры, как G-квадруплексы, петли смещения, остановленные вилки и промежуточные соединения рекомбинации. Растворяя двойные соединения Холлидея, BLM подавляет кроссоверную рекомбинацию, что ограничивает потерю гетерозиготности.

Их субстраты находятся на стыке репликации и рекомбинации, поэтому потеря RECQ имеет тенденцию вызывать нестабильность хромосом, а не единственную определенную мутационную сигнатуру.

Три различных синдрома

Биаллельная потеря BLM вызывает синдром Блума: задержку роста, чувствительность к солнцу и широкую раннюю предрасположенность к раку с диагностическим избытком обмена сестринских хроматид. Потеря биаллельной WRN вызывает синдром Вернера, сегментарное заболевание преждевременного старения, сопровождающееся саркомами и другими видами рака. Варианты RECQL4 лежат в основе синдрома Ротмунда-Томсона и повышают риск остеосаркомы.

То, что одно и то же семейство генов производит такие разные фенотипы, отражает неповторяющиеся роли отдельных геликаз.

WRN как синтетическо-летальная мишень

Многочисленные скрининги показали, что раковые клетки с микросателлитной нестабильностью зависят от активности WRN-хеликазы, по-видимому, потому, что расширенные ТА-динуклеотидные повторы образуют вторичные структуры, которые требуют разрешения WRN во время репликации.

Ингибиторы WRN находятся в стадии клинической разработки для лечения опухолей с высоким уровнем MSI. Это активная область исследований, и зависимость специфична для контекста дефицита несоответствия и восстановления, а не для общей характеристики рака.

Тестирование и возможность WRN

Для наследственных синдромов диагноз основывается на клинических особенностях плюс целенаправленном генном тестировании, при этом анализ сестринского хроматидного обмена все еще используется для синдрома Блума. Подтверждение имеет значение, поскольку оно меняет эпиднадзор за раком и, в некоторых случаях, толерантность к химиотерапии и радиации.

Что касается опухоли, действенным элементом является статус микросателлитной нестабильности: высокий результат MSI теперь указывает на возможную зависимость от WRN, и ингибиторы WRN тестируются специально в этой группе. Вариант семейства RECQ, случайно обнаруженный на панели опухолей, напротив, редко меняет лечение.

Ключевые выводы

• ·RECQ-хеликазы расщепляют структуры ДНК, возникающие при репликации и рекомбинации.
• ·Потеря BLM, WRN и RECQL4 вызывает синдромы Блума, Вернера и Ротмунда-Томсона соответственно.
• ·Рак с высоким уровнем MSI демонстрирует зависимость от WRN, которая сейчас проходит терапевтические испытания.