Путь анемии Фанкони: восстановление межнитевых поперечных связей

Как организован ремонт сшивок

Когда репликационная вилка останавливается на межцепочечной поперечной сшивке, рекрутируется основной комплекс анемии Фанкони и моноубиквитинирует пару FANCD2-FANCI. Этот активированный комплекс координирует нуклеазы, которые разрывают перекрестную связь и маркируют сайт для последующей обработки.

Результирующий двухцепочечный разрыв восстанавливается посредством гомологичной рекомбинации, поэтому нижестоящие компоненты пути перекрываются с сетью BRCA. FANCD1 и FANCN на самом деле являются BRCA2 и PALB2.

Анемия Фанкони – болезнь

Биаллельная потеря гена анемии Фанкони вызывает наследственный синдром: недостаточность костного мозга, врожденные аномалии и заметно повышенный риск острого миелолейкоза и плоскоклеточного рака головы, шеи и аногенитальной области.

Клетки больных людей гиперчувствительны к сшивающим агентам, таким как митомицин С и диэпоксибутан, и этот тест на разрыв хромосом остается диагностическим анализом.

Что означает членство в Pathway для отчета об опухоли

Гетерозиготный патогенный вариант нижестоящего гена, такого как BRCA2 или PALB2, несет четко определенный риск развития рака. Для многих вышестоящих генов Фанкони риск моноаллельного рака является неопределенным или геноспецифичным, и не следует предполагать, что он соответствует риску на уровне BRCA.

Опухолевые изменения гена Фанкони не приравниваются автоматически к дефициту гомологичной рекомбинации; Функциональные доказательства или доказательства геномных шрамов представляют собой отдельное измерение.

Чувствительность к перекрестным связям и терапия

Определяющее свойство этого пути — гиперчувствительность к агентам, сшивающим ДНК, — объясняет, почему химиотерапия платиной особенно эффективна против опухолевых клеток с дефицитом Фанкони и почему люди с анемией Фанкони плохо переносят стандартные дозы химиотерапии и лучевой терапии. При лечении рака, возникающего при синдроме, необходимы снижение дозы и тщательные протоколы.

Если опухоль имеет изменение BRCA2 или PALB2 в этом пути, последствия лечения связаны с дефицитом гомологичной рекомбинации: возможная чувствительность к платине и ингибиторам PARP оценивается по функциональным данным или данным геномного рубца, а не только по принадлежности к пути Фанкони.

Ключевые выводы

• ·Путь анемии Фанкони восстанавливает межнитевые поперечные связи и способствует гомологичной рекомбинации.
• ·Потеря биаллелей приводит к недостаточности костного мозга и высокому риску развития лейкемии и плоскоклеточного рака.
• ·Риск, связанный с одним вариантом, является геноспецифичным и не является равномерно BRCA-эквивалентным по всему пути.