Дефицит гомологичной рекомбинации: тестирование BRCA, ATM и HRD

HRD описывает состояние восстановления, а не один ген

Гомологичная рекомбинация наиболее доступна в S и G2, когда сестринская хроматида может обеспечить матрицу. BRCA1 помогает координировать резекцию концов и рекрутирование PALB2–BRCA2; BRCA2 помогает загрузить RAD51 в одноцепочечную ДНК; Затем RAD51 выполняет поиск гомологии и реакцию инвазии цепи. Защита с помощью вилки репликации добавляет еще один уровень, который не отражается простой линейной диаграммой.

Потеря обеих функциональных копий центрального гена HR может привести к нарушению этой системы, но фраза «HRD-положительный» также может возникнуть в результате анализа, который распознает закономерности, оставшиеся после более ранней репарационной дисфункции. Рубец может сохраняться, даже если резистентная опухоль позже восстанавливает ЧСС посредством реверсии или другого компенсирующего события. Таким образом, статус гена, геномная история и нынешняя функция являются взаимосвязанными, но разными измерениями.

BRCA1, BRCA2 и ATM занимают разные позиции

BRCA1 и BRCA2 являются основными посредниками HR с различными должностями. BRCA1 участвует на ранних этапах выбора пути и конечной обработки и помогает соединить места повреждения с PALB2. Позже BRCA2 регулирует образование филаментов RAD51. Для патогенного изменения все еще могут потребоваться доказательства потери второго аллеля, молчания промотора или другого события, прежде чем можно будет предположить, что опухоль лишена соответствующей функции.

ATM представляет собой, прежде всего, киназу реакции на повреждение, которая рекрутируется при двухцепочечных разрывах и координирует контрольные точки и передачу сигналов восстановления. Потеря ATM может повлиять на более широкую реакцию на повреждение ДНК, но механически она не идентична потере BRCA1 или BRCA2. Данные из группы населения, определенной BRCA, не должны автоматически переноситься на каждый обнаруженный банкомат.

Тесты на зародышевую линию и опухоль отвечают на разные вопросы

Тест на зародышевую линию направлен на выявление наследственных изменений, присутствующих во всем организме, обычно с использованием крови или слюны. Подтвержденный патогенный или вероятно патогенный результат BRCA1/2 может служить основой для оценки наследственного риска и обсуждения тестируемых родственников. Это не означает, что рак неизбежен или присутствует в настоящее время. ВУЗ не следует рассматривать как патогенный результат.

Секвенирование опухоли позволяет выяснить, какие изменения присутствуют в раковом образце. Вредное изменение BRCA в опухоли может быть соматическим или зародышевым, поэтому NCI рекомендует обсудить целесообразность тестирования зародышевой линии. Чистота опухоли, фракция вариантного аллеля, состояние числа копий и дизайн анализа влияют на то, можно ли сделать вывод о потере биаллелей; само по себе название гена является неполным.

Что измеряет тест HRD на геномном рубце

Анализы геномного рубца сочетают в себе один или несколько закономерностей, таких как потеря гетерозиготности, дисбаланс теломерных аллелей, крупномасштабные переходы состояний, мутационные признаки или особенности перестройки. Это последствия, накопленные в ходе эволюции опухоли. На разных платформах используются разные функции, алгоритмы, требования к образцам и пороговые значения, поэтому результаты отдельных анализов не следует рассматривать как взаимозаменяемые числа.

Результат рубца может расширить поиск за пределы BRCA1/2, но он может не идентифицировать причинное событие и не показывает напрямую, может ли живая опухолевая клетка образовывать очаги RAD51 сегодня. И наоборот, единственное изменение гена, связанное с HR, не гарантирует высокий балл рубца. Соответствующий вывод ограничивается тем, для чего был разработан и изучен валидированный анализ.

Доказательства лечения должны оставаться в пределах тестируемых условий

Ингибирование PARP может использовать выбранные дефекты гомологичной рекомбинации посредством каталитического ингибирования, захвата PARP и повреждений, связанных с репликацией. Однако сила доказательств различается в зависимости от типа рака, стадии, линии терапии, условий поддерживающего лечения или лечения, зародышевого или соматического статуса, анализа и препарата. Обоснование широкого пути не является универсальным правилом назначения.

Резистентность может возникнуть в результате реверсии BRCA, восстановления резекции конца или защиты репликационной вилки, изменений оттока лекарств и других механизмов. Это еще одна причина, по которой исторический шрам в области правозащитников не может гарантировать текущую чувствительность. Клиническая интерпретация должна использовать точный отчет вместе с текущей этикеткой, рекомендациями и онкологическим контекстом пациента.

Порядок практического чтения отчета по правозащитнику

Сначала определите образец и область исследования: зародышевую линию, секвенирование опухоли, анализ геномного рубца или их комбинацию. Затем сохраните точную классификацию вариантов и формулировку зиготности или номера копии. Затем запишите название анализа, оценку, пороговое значение, тип опухоли и примечания о качестве образца, а не копируйте только «положительные» или «отрицательные».

Наконец, разделите вопросы. Наследственный риск связан с уходом, подготовленным генетиками; доказательства лечения опухоли принадлежат лечащей онкологической команде; неопределенные варианты относятся к процессу реклассификации испытательной лаборатории. Эта последовательность не позволяет одному результату выйти за рамки вопроса, для ответа на который он был разработан.

Ключевые выводы

• ·HRD представляет собой функциональную концепцию; вариант BRCA, изменение ATM и оценка геномного рубца не являются синонимами.
• ·Тестирование зародышевой линии и опухоли отвечает на разные вопросы, и результат BRCA опухоли может гарантировать, но не заменяет, оценку зародышевой линии.
• ·Геномные рубцы описывают историю опухоли и могут не доказывать причинный ген или текущую функцию HR.
• ·Не следует предполагать, что результаты ATM ведут себя как потеря BRCA1/2.
• ·Доказательства лечения и предельные значения анализов зависят от заболевания, платформы и схемы лечения.