АТМ-киназа и реакция на повреждение ДНК

Каскад активации банкомата

ATM представляет собой PI3K-подобную киназу массой 370 кДа, которая обычно существует в виде неактивного гомодимера. Двухцепочечные разрывы ДНК распознаются комплексом MRN (MRE11-RAD50-NBS1), который напрямую рекрутирует ATM и стимулирует его киназную активность через мотив связывания ATM NBS1 на C-конце. АТМ подвергается аутофосфорилированию Ser1981, высвобождая активные мономеры, которые распространяются вдоль хроматина, фланкирующего разрыв. Ацетилтрансфераза TIP60, активируемая H4K16ac в местах разрыва, ацетилирует ATM Lys3016 — модификацию, необходимую для полной активации киназы.

В течение нескольких секунд после образования DSB ATM фосфорилирует гистон H2AX по Ser139 (γH2AX) через домены мегабазного хроматина. MDC1 связывает γH2AX и вовлекает больше ATM в петлю положительной обратной связи, усиливая сигнал повреждения. Такое распространение сигнала гарантирует, что один DSB генерирует микроскопически видимый фокус γH2AX, содержащий тысячи фосфорилированных молекул H2AX, что позволяет одному разрыву активировать надежный клеточный ответ.

Атаксия-телеангиэктазия и риск рака

Биаллельные патогенные варианты АТМ зародышевой линии вызывают атаксию-телеангиэктазию, аутосомно-рецессивное заболевание, включающее прогрессирующее неврологическое заболевание, иммунную дисфункцию, предрасположенность к раку и выраженную радиочувствительность. Радиационное облучение и планирование лучевой терапии требуют оценки специалиста; веб-сайт не должен превращать этот риск в абсолютное правило для человека.

Гетерозиготный патогенный вариант ATM зародышевой линии может увеличивать риск развития некоторых видов рака, причем оценки варьируются в зависимости от варианта и семейного контекста. Опухоли также могут приобретать соматические изменения АТМ. Ни моноаллельный вариант опухоли, ни название гена сами по себе не доказывают полную потерю АТМ, дефицит гомологичной рекомбинации, чувствительность к платине или пользу ингибитора PARP.

Координация контрольных точек клеточного цикла посредством банкомата

АТМ одновременно активирует три контрольные точки клеточного цикла посредством различных каскадов фосфорилирования. В G1/S: ATM фосфорилирует CHK2 (Thr68), который фосфорилирует и нацеливает CDC25A на протеосомную деградацию, предотвращая активацию CDK2 и вход в S-фазу; АТМ также фосфорилирует p53 (Ser15) и MDM2 (Ser395), стабилизируя p53 для транскрипционной индукции p21 для устойчивого ингибирования CDK2/CDK4. На контрольной точке внутри S: ATM фосфорилирует NBS1 (Ser343) и SMC1 (Ser957/966) для подавления активации позднего происхождения и защиты остановившихся репликационных вилок; ATM также активирует FANCD2 для защиты репликационной вилки через путь анемии Фанкони. В G2/M: ATM активирует CHK1/CHK2 для фосфорилирования и инактивации CDC25B/C, предотвращая дефосфорилирование CDK1-циклина B и вход в митоз с невосстановленными DSB.

Раковые клетки с нулевым ATM обходят эти контрольные точки и вступают в митоз с невосстановленными DSB, что приводит к неправильной сегрегации хромосом, образованию микроядер и дальнейшей геномной нестабильности. Парадоксально, но этот обход контрольных точек в опухолях с дефицитом АТМ ускоряет клональную эволюцию и отбирает клетки с дополнительными онкогенными изменениями, а не вызывает равномерную летальность — что объясняет, почему опухоли с нулевым АТМ агрессивны, несмотря на то, что у них снижена способность воспринимать повреждения.

Ингибиторы АТМ и терапевтическое использование потерь АТМ

Ингибирование АТМ изучалось как способ изменить реакцию на радиацию и терапию, повреждающую ДНК. Свойства агентов, воздействие на центральную нервную систему, дозы и контекст опухоли различаются, поэтому механизм исследования не следует представлять как установленный метод лечения или как доказательство того, что опухоль, измененная АТМ, даст ответ.

Потеря ATM также мотивировала исследования ATR, PARP, WEE1 и других стратегий контрольных точек, но ATM не является биомаркером, эквивалентным BRCA. Результаты различаются в зависимости от рака, биаллельного статуса, анализа и агента, а данные подгруппы не следует представлять как универсальную связь синтетического летального исхода. Комбинированные исследования являются исследовательскими, если в действующих нормативных документах по конкретным заболеваниям не указано иное.

Ключевые выводы

• ·АТМ активируется в течение нескольких секунд после обнаружения DSB комплексом MRN, распределяя метки γH2AX по доменам мегабазного хроматина для создания микроскопически видимого очага повреждения из одного DSB.
• ·ATM одновременно активирует контрольные точки G1/S (CHK2-CDC25A-CDK2), внутри-S (NBS1-SMC1) и G2/M (CHK1/2-CDC25B/C-CDK1), координируя остановку клеточного цикла с репарацией DSB на всех фазах.
• ·Биаллельные патогенные варианты АТМ зародышевой линии вызывают атаксию-телеангиэктазию; гетерозиготные патогенные варианты могут нести последствия наследственного риска, специфичные для генов, вариантов и семей.
• ·Изменение АТМ опухоли само по себе не доказывает потерю биаллелей, HRD или чувствительность к ингибированию платины или PARP.
• ·Комбинации, направленные на ATM-, ATR- и контрольные точки, остаются вопросами исследования, специфичными для агентов и заболеваний; Клинический статус следует проверять в текущих клинических исследованиях и нормативных источниках.