Синтез трансочагов: толерантность к повреждениям и мутагенез

Замена полимеразы

Репликативные полимеразы имеют плотные активные центры, которые останавливаются на поврежденных основаниях. Транслезионные полимеразы, такие как Pol eta, Pol iota, Pol kappa и REV1, вместе с удлинителем Pol zeta, имеют больше открытых активных сайтов, которые могут разместить искаженную матрицу.

Ключевым триггером является моноубиквитинирование скользящего зажима PCNA в остановленных вилках, что увеличивает сродство полимераз, вызывающих повреждение, к концу праймера. После обхода высокоточная полимераза восстанавливается.

Точность зависит от поражения

Pol eta относительно точно копирует ультрафиолетовые димеры циклобутана, поэтому его потеря вызывает вариантную форму пигментной ксеродермы с чувствительностью к ультрафиолету, несмотря на неповрежденную эксцизионную заживление.

Для многих других поражений обходные полимеразы вставляют неправильное основание, поэтому синтез трансочагов является основным источником точковых мутаций после генотоксического воздействия. Пострепликативные пробелы, оставленные напротив очагов поражения, также могут быть позже заполнены этими полимеразами.

Актуальность в отношении резистентности к лечению

Поскольку синтез транслейкоза позволяет клеткам пережить повреждение ДНК в результате химиотерапии и продолжить деление, высокая активность пути была связана в лабораторных моделях с толерантностью к платине и другим агентам, а также с ускоренным накоплением мутаций, наблюдаемым в толерантных к лекарствам клетках-персистерах.

Это доклиническое обоснование для нацеливания на этот путь, а не установленная клиническая стратегия, и ингибитор синтеза транспоражений не является стандартным лечением.

Чтение отчета об опухоли

Синтез транслейкоза не является чем-то, что измеряется или воздействует в клиническом отчете. Его основная интерпретационная значимость заключается в том, что оно является одним из объяснений ускоренного, часто напоминающего APOBEC, накопления мутаций, наблюдаемого в толерантных к лекарствам персистерных клетках и в опухолях, которые рецидивируют после длительного ответа на таргетную терапию.

Исследуемые ингибиторы REV1 или Pol zeta направлены на подавление мутагенеза и резистентности, вызванных химиотерапией, и находятся на ранних стадиях испытаний. Пока они не созреют, этот путь лучше всего понимать как фоновую биологию, которая определяет, как развивается устойчивость, а не как нечто, что нужно проверить.

Ключевые выводы

• ·Синтез транслезий устойчив к повреждению ДНК за счет репликации через нее с помощью специализированных полимераз.
• ·Этот процесс часто подвержен ошибкам и способствует мутагенезу после генотоксического воздействия.
• ·Его роль в выживании после химиотерапии делает его объектом исследования устойчивости, но еще не клинической целью.