Эксцизионное восстановление нуклеотидов, пигментная ксеродерма и реакция платины

Два пути: глобальный и транскрипционно-связанный

Эксцизионная репарация нуклеотидов глобального генома исследует весь геном на наличие повреждений, искажающих спираль. Транскрипционно-связанная репарация запускается, когда РНК-полимераза останавливается в месте повреждения активно транскрибируемого гена, отдавая приоритет восстановлению цепи матрицы.

После распознавания ДНК вокруг повреждения разматывается, короткий одноцепочечный сегмент длиной около 25-30 нуклеотидов, содержащий повреждение, вырезается нуклеазами ERCC1-XPF и XPG, а полимераза и лигаза восстанавливают последовательность.

Пигментная ксеродерма

Биаллельная потеря функции генов эксцизионного восстановления нуклеотидов (группы комплементации XP) вызывает пигментную ксеродермию, характеризующуюся крайней чувствительностью к солнцу и значительно повышенным риском рака кожи в раннем возрасте, иногда с неврологическими особенностями.

Это состояние демонстрирует роль этого пути в защите от ультрафиолетового мутагенеза. Опухоли у больных людей несут тяжелую нагрузку изменений C>T в дипиримидиновых сайтах, которые определяют ультрафиолетовую мутационную сигнатуру.

Проблема биомаркера ERCC1

Поскольку эксцизионная репарация нуклеотидов удаляет аддукты платина-ДНК, низкая активность пути в принципе должна предсказывать большую чувствительность к платине. Многие исследования коррелировали низкую экспрессию ERCC1 с лучшим ответом на платину при раке легких, яичников и других видах рака.

Трансляция в подтвержденные клинические испытания не увенчалась успехом, отчасти потому, что доступные антитела не позволяют надежно различить функциональную изоформу ERCC1 и потому, что экспрессия является лишь косвенным показателем способности к репарации. Концепция пути, которая является биологически обоснованной, автоматически не является пригодным для использования биомаркером.

Что это означает на практике сегодня

Несмотря на десятилетия исследований, статус эксцизионной репарации нуклеотидов в настоящее время не определяет дозировку платины или выбор препарата в рутинной онкологии. Наиболее очевидным практическим применением этого пути является распознавание пигментной ксеродермии, где диагноз требует строгой защиты от ультрафиолета, дерматологического наблюдения и предотвращения ненужного облучения.

В опухолевой геномике сильная мутационная сигнатура ультрафиолета или аддукта платины может служить подтверждением предполагаемой истории воздействия или дефекта восстановления, но это скорее контекст интерпретации, чем практический результат. Исследовательский интерес сместился в сторону объединения показаний путей восстановления с другими маркерами, а не полагаться только на ERCC1.

Ключевые выводы

• ·Эксцизионное восстановление нуклеотидов удаляет объемные, искажающие спираль повреждения, включая УФ-фотопродукты и аддукты платины.
• ·Наследственная утрата вызывает пигментную ксеродермию с ранним раком кожи и сильной мутационной сигнатурой УФ-излучения.
• ·В исследованиях низкий уровень ERCC1 был связан с чувствительностью к платине, но не является установленным клиническим биомаркером.