Базовое иссечение: небольшие повреждения, большие последствия

Гликозилаза для каждого поражения

Путь начинается, когда специфичная к повреждению ДНК-гликозилаза распознает измененное основание и разрывает связь, связывающую его с сахарофосфатным остовом, оставляя абазический участок. OGG1 обрабатывает 8-оксогуанин, MUTYH удаляет аденин, неправильно спаренный с 8-оксогуанином, UNG удаляет урацил, а MPG удаляет несколько алкилированных оснований.

Затем AP-эндонуклеаза (APE1) разрывает основную цепь, полимераза заполняет разрыв, используя противоположную цепь в качестве матрицы, а лигаза запечатывает ее. Короткая репарация заменяет один нуклеотид; длительный патч-ремонт заменяет несколько.

Почему это важно при раке

Наследственная биаллельная потеря MUTYH или NTHL1 вызывает синдромы рецессивного полипоза, показывая, что дефект репарации основания сам по себе может стимулировать образование опухоли посредством накопленных точковых мутаций.

Репарация иссеченного основания также пересекается с реакцией на однонитевой разрыв. PARP1 связывает одноцепочечные разрывы, в том числе возникающие во время эксцизионной репарации основания, и рекрутирует факторы репарации. Эта связь лежит в основе синтетическо-летальной связи между ингибированием PARP и дефицитом гомологичной рекомбинации.

Что может и не может показать тест

В большинстве случаев клиническое секвенирование не позволяет напрямую измерить способность к восстановлению основания при удалении. Он сообщает о вариантах отдельных генов, таких как MUTYH или NTHL1, значение которых зависит от зиготности и классификации вариантов.

Мутационная сигнатура, в которой преобладают трансверсии G:C в T:A, может указывать на нарушение обработки окислительного повреждения, но анализ сигнатуры является интерпретативным и зависит от анализа, а не окончательным функциональным анализом.

Где это связано с лечением

Терапевтический след этого пути является косвенным. Эксцизионная репарация основания генерирует одноцепочечные разрывы, которые воспринимает PARP1, поэтому ингибиторы PARP, описанные в специальном руководстве, используют реакцию последующего одноцепочечного разрыва, а не саму эксцизионную репарацию основания. Ни один одобренный препарат не нацелен на гликозилазу, способную удалять основания.

Что касается наследственного заболевания, идентификация двуаллельной потери MUTYH или NTHL1 переводит человека в интенсивный путь наблюдения за колоректальным и верхним отделом желудочно-кишечного тракта. Что касается опухоли, гены эксцизионного восстановления оснований в основном полезны для объяснения мутационной сигнатуры, в которой доминируют изменения G:C на T:A, а не для выбора терапии.

Ключевые выводы

• ·Эксцизионное восстановление основания корректирует небольшие, не искажающие спираль повреждения основания, используя гликозилазы, специфичные для поражения.
• ·Потеря двуаллельного MUTYH или NTHL1 вызывает рецессивный полипоз, подтверждая, что этот путь является опухолесупрессирующим.
• ·Этот путь связан с PARP-зависимой реакцией на одноцепочечный разрыв, используемой синтетической летальной терапией.