Метилирование промотора MGMT: биомаркер лечения глиомы

Ремонтный белок, жертвующий собой

MGMT переносит нарушающую алкильную группу с O6-метилгуанина на один из своих собственных остатков цистеина, восстанавливая гуанин. Это навсегда инактивирует молекулу MGMT, поэтому способность к восстановлению зависит от того, насколько быстро клетка сможет вырабатывать новый белок MGMT.

Если O6-метилгуанин сохраняется при репликации, он неправильно спаривается с тимином, и бесполезный цикл восстановления несоответствия вызывает разрывы цепей и гибель клеток. Опухоли с обильным MGMT сопротивляются этому; опухоли с небольшим MGMT этого не делают.

Почему метилирование промотора имеет значение

Метилирование сайтов CpG в промоторе MGMT снижает транскрипцию и снижает уровень белка MGMT. При впервые диагностированной глиобластоме, получавшей лечение темозоломидом, метилированный промотор связан с лучшими результатами, и он является как прогностическим, так и прогнозирующим преимущество алкилирующего агента.

В исследованиях для стратификации лечения использовали статус метилирования; например, добавление ломустина к темозоломиду изучалось специально на метилированных опухолях. Статус не гарантирует индивидуальный ответ и является одним из нескольких.

Предостережения относительно анализа

Метилирование MGMT обычно измеряют с помощью специфичной для метилирования ПЦР, пиросеквенирования или массива метилирования, и результаты, близкие к пороговому значению, могут противоречить различным методам. Не существует единого, общепризнанного порогового значения.

Качество образца, чистота опухоли и конкретные опрашиваемые сайты CpG — все это влияет на вызов, поэтому метод и любые количественные значения должны быть сохранены вместе с результатом.

Как статус влияет на решения о лечении

При впервые диагностированной глиобластоме статус метилирования скорее сообщает, чем предписывает лечение. Большинство пациентов по-прежнему получают темозоломид вместе с лучевой терапией независимо от статуса, но метилированный промотор усиливает аргументы в пользу подходов, основанных на алкилирующих агентах, и использовался для отбора пациентов для интенсивных схем, таких как добавление ломустина. У пожилых или ослабленных пациентов неметилированный промотор может сместить баланс в сторону только лучевой терапии или более короткого курса.

Статус является прогностическим, а также предсказательным, поэтому он также формирует разговоры о вероятном выборе курса и участия в исследовании. Это один из входных данных наряду со статусом ИДГ, возрастом, состоянием работоспособности и объемом хирургической резекции.

Ключевые выводы

• ·MGMT обращает алкилирование O6-гуанина в результате самоинактивирующейся стехиометрической реакции.
• ·Метилирование промотора подавляет MGMT и прогнозирует большую пользу от темозоломида при глиобластоме.
• ·Анализы метилирования варьируются вблизи порогового значения, поэтому метод и пороговое значение относятся к отчету.