Мутации промотора TERT: повторное включение теломеразы

Два повторяющихся некодирующих изменения

Две мутации «горячих точек» в положениях, обычно обозначаемых C228T и C250T, выше стартового сайта TERT, каждая генерирует идентичный мотив из 11 пар оснований, который является сайтом связывания для факторов транскрипции семейства ETS. Это увеличивает транскрипцию TERT и восстанавливает теломеразную активность.

Поскольку они лежат за пределами кодирующей последовательности, эти мутации не учитываются при анализах, которые охватывают только экзоны. Для их обнаружения необходимо специальное освещение промоутеров.

Где они происходят

Мутации промотора TERT часто встречаются при меланоме, глиобластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, уротелиальном раке (мочевого пузыря) и некоторых видах рака щитовидной железы. Они редко встречаются во многих других типах опухолей, которые вместо этого поддерживают теломеры другими способами.

В некоторых условиях они являются одними из самых ранних обнаруживаемых изменений; у других они появляются позже. Их прогностический вес зависит от типа опухоли, и, например, при раке мочевого пузыря высокая теломеразная активность коррелирует с исходом более последовательно, чем только статус мутации промотора.

Диагностическое применение

В узлах щитовидной железы и опухолях центральной нервной системы статус промотора TERT наряду с другими маркерами способствует молекулярной классификации. При тестировании на рак мочевого пузыря по моче мутации промотора изучаются в качестве маркера обнаружения и мониторинга.

Как и в случае любого отдельного маркера, результат интерпретируется в рамках определенного диагностического алгоритма, а не изолированно.

Терапевтический интерес и текущие ограничения

Реактивированная теломераза является привлекательной мишенью, поскольку она почти универсальна при раке и в значительной степени отсутствует в нормальных тканях, но прямые ингибиторы теломеразы не превратились в широко эффективные лекарства, отчасти потому, что задержка до появления критически коротких теломер является длительной. Опухоли с мутацией TERT-промотора на данный момент лечатся в соответствии с их гистологией и другими факторами.

Наибольшее клиническое значение мутаций имеет диагностическое и прогностическое значение: они уточняют классификацию узлов щитовидной железы и опухолей центральной нервной системы, способствуют стратификации риска рака мочевого пузыря и служат стабильным клональным маркером для анализов циркулирующей ДНК опухолей и анализов мочи, находящихся в стадии исследования.

Ключевые выводы

• ·Две рекуррентные точечные мутации промотора TERT создают сайты связывания ETS и реактивируют теломеразу.
• ·Они часто встречаются при меланоме, глиобластоме, раке печени, мочевого пузыря и некоторых видах рака щитовидной железы.
• ·Они некодируют и требуют анализов, которые конкретно охватывают промоторную область.