Мутагенез APOBEC: внутренний источник раковых мутаций

От противовирусной защиты к повреждению генома

APOBEC3A и APOBEC3B действуют на одноцепочечную ДНК, которая временно подвергается воздействию во время репликации, транскрипции и репарации. Дезаминирование цитозина дает урацил; последующая обработка приводит к переходам C>T или, через абазисное промежуточное соединение, трансверсиям C>G.

Мутации часто возникают кластерами вдоль одной цепи, паттерн, называемый катаэгисом, отражающий процессивный взрыв дезаминирования на участке обнаженной одноцепочечной ДНК.

Выбор времени и субклональность

Активность APOBEC имеет тенденцию быть эпизодической, а не постоянной. В результате сигнатура часто обогащается субклональными мутациями, то есть она была активна после самого недавнего общего предка опухоли и продолжает генерировать гетерогенность.

Это делает APOBEC движущей силой продолжающейся геномной диверсификации, что влияет на то, насколько репрезентативной является любая отдельная биопсия.

Связь с резистентностью к лечению

Лабораторные работы показали, что некоторые таргетные методы лечения могут индуцировать APOBEC3A в толерантных к лекарственному средству клетках-персистерах, ускоряя накопление мутаций и возникновение резистентности. Сигнатуры APOBEC также обнаруживаются в опухолях, которые прогрессировали после длительного ответа на таргетную терапию.

Это механистические и доклинические данные. Не существует одобренного способа клинического подавления активности APOBEC, а высокая сигнатура APOBEC в настоящее время не является действенным биомаркером.

Почему это все еще важно, хотя и не требует действий

Несмотря на то, что высокая сигнатура APOBEC в настоящее время не определяет терапию, она имеет интерпретативную ценность. Он указывает на опухоль, которая активно диверсифицируется, что влияет на степень уверенности в одной биопсии и повышает априорную вероятность того, что резистентность возникнет из-за недавно приобретенных мутаций, а не из-за ранее существовавших клонов.

Мутации, ассоциированные с APOBEC, также непропорционально генерируют потенциальные неоантигены, поэтому этот процесс является частью того, почему некоторые сильно мутированные опухоли являются иммуногенными. Испытания агентов, использующих репликационный стресс, создаваемый APOBEC, таких как ингибиторы ATR, делают его вероятной целью в будущем.

Ключевые выводы

• ·Ферменты APOBEC3 дезаминируют цитидин в одноцепочечной ДНК, образуя кластеры мутаций TpC-контекста.
• ·Сигнатура часто является субклональной, поэтому APOBEC способствует сохранению внутриопухолевой гетерогенности.
• ·APOBEC был связан с резистентностью к терапии в моделях, но еще не является клиническим биомаркером.