Мутационные сигнатуры: чтение истории опухоли
Различные мутационные процессы оставляют разные отпечатки пальцев в геноме. Мутационная сигнатура — это характерное распределение изменений оснований и контекста их последовательности, вызванное одним процессом, например, ультрафиолетовым светом, табачным дымом, ферментами APOBEC или специфическим дефектом репарации. Разложение мутаций опухоли на сигнатуры может помочь предположить, что ее сформировало.
Быстрый ответ
Различные мутационные процессы оставляют разные отпечатки пальцев в геноме. Мутационная сигнатура — это характерное распределение изменений оснований и контекста их последовательности, вызванное одним процессом, например, ультрафиолетовым светом, табачным дымом, ферментами APOBEC или специфическим дефектом репарации. Разложение мутаций опухоли на сигнатуры может помочь предположить, что ее сформировало.
Часть тематического кластера
Репарация ДНК и геномная нестабильность
Открыть полное руководство из 15 статей.Параллельное сравнение
Некоторые из наиболее охарактеризованных сигнатур одноосновного замещения и то, что они могут обозначать. Выкройки упрощены; фирменные этикетки соответствуют широко используемому каталогу COSMIC.
| Процесс | Краткое описание шаблона | Что это может означать |
|---|---|---|
| Ультрафиолетовый свет | C>T у соседних пиримидинов | Мутагенез под воздействием солнца (меланома, кожа) |
| Табачный дым | Трансверсии C>A | Мутагенез, связанный с курением (легкие, голова и шея) |
| APOBEC | Кластеризованные C>T и C>G в TpC | Эндогенная цитидиндезаминазная активность |
| Дефицит исправления несоответствия | Инделы при повторах, специфические изменения оснований | MSI-высокий уровень, контекст синдрома Линча |
| Дефицит гомологичной рекомбинации | Делеции в микрогомологии, перегруппировки | Возможная чувствительность к платине и ингибитору PARP |
| Потеря корректуры POLE | C>A и C>T в специфических тринуклеотидах | Ультрамутированная опухоль |
Как определяется подпись
Наиболее устоявшаяся структура классифицирует каждую замену одного основания по изменению (например, C>T) и фланкирующим основаниям, давая 96 категорий. Большие наборы данных о панраковых заболеваниях были математически разложены на набор эталонных сигнатур, каждый из которых представлял собой распределение вероятностей по этим 96 категориям.
Существуют дополнительные каталоги для небольших вставок и делеций, а также для структурных перестроек. Некоторые ссылочные сигнатуры имеют известную причину; другие остаются неизвестной этиологии.
О чем могут свидетельствовать подписи
Доминирующая УФ-сигнатура указывает на воздействие солнца; табачная сигнатура мутагенеза, связанного с курением; признак множества небольших делеций в микрогомологии, свидетельствующий о дефиците гомологичной рекомбинации; подпись контекста TpC для деятельности APOBEC.
Сигнатуры накапливаются с течением времени, поэтому геном опухоли несет в себе смесь, отражающую всю ее историю, включая процессы, которые были активны раньше, а теперь молчат.
Ограничения интерпретации
Подбор сигнатуры представляет собой статистическую оценку. Низкое количество мутаций, целевые панели, а не целые геномы, артефакты секвенирования и тесно связанные эталонные сигнатуры — все это снижает доверие.
Сигнатура, связанная с дефектом восстановления, является подтверждающим свидетельством, а не функциональным анализом, и ее следует рассматривать наряду с фактически обнаруженными вариантами и клиническим контекстом.
От подписи к действию
Меньшая часть подписей в настоящее время имеет прямое клиническое значение. Сигнатуры дефицита гомологичной рекомбинации и несоответствия репарации могут поддерживать решения о лечении, которые обычно принимаются на специальных анализах, а корректура или сигнатура APOBEC помогают объяснить неожиданно большое количество мутаций. Большинство других подписей носят описательный характер.
Практическое правило состоит в том, что подпись усиливает или оспаривает результат, полученный другим способом. Он редко выступает самостоятельно в качестве основы для терапии, и к слабым или полученным панельной сигнатуре следует относиться с осторожностью.
Ключевые выводы
- ·Мутационные сигнатуры представляют собой контекстно-зависимые шаблоны, оставленные отдельными мутационными процессами.
- ·Они могут быть связаны с такими воздействиями, как УФ-излучение или табакокурение, или с дефектами, такими как HRD или потеря корректуры.
- ·Сигнатурный анализ представляет собой вероятностную оценку, которая сильно зависит от широты анализа и количества мутаций.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Может ли целевая генная панель дать надежные мутационные сигнатуры?
Обычно нет. Подбор сигнатуры — это статистическая оценка, требующая множества мутаций; низкие значения, данные только на панели, артефакты секвенирования и подобные справочные сигнатуры снижают достоверность, поэтому предпочтительны данные по всему геному или всему экзому.
Что на самом деле может сказать вам мутационная сигнатура?
Это может указывать на прошедшее воздействие, например, ультрафиолетового света или табака, или на такой процесс, как активность APOBEC, дефицит гомологичной рекомбинации или потерю корректуры полимеразы - в качестве подтверждающего доказательства, а не функционального анализа.
Почему одна опухоль имеет несколько сигнатур?
Сигнатуры накапливаются с течением времени, поэтому геном опухоли несет в себе смесь, отражающую всю ее историю, включая процессы, которые были активны на раннем этапе и с тех пор прекратились.
Ссылки
Продолжить чтение
Мутационное бремя опухоли: как измеряется TMB
2 минуты чтения
Мутагенез APOBEC: внутренний источник раковых мутаций
3 минуты чтения
Эксцизионное восстановление нуклеотидов, пигментная ксеродерма и реакция платины
3 минуты чтения
Корректурные мутации POLE и POLD1: ультрамутированные опухоли
3 минуты чтения
Показатели HRD и геномные шрамы: что означает положительный результат HRD
3 минуты чтения
Метилирование промотора MGMT: биомаркер лечения глиомы
3 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
TP53 имеет 100+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.