Показатели HRD и геномные шрамы: что означает положительный результат HRD

Три показателя шрамов

Классический показатель геномного рубца сочетает в себе три общегеномных показателя: потерю гетерозиготности промежуточного размера, теломерный аллельный дисбаланс и крупномасштабные переходы состояний (большие сегменты генома с измененным числом копий). Каждый из них отражает склонную к ошибкам репарацию, которая доминирует, когда гомологичная рекомбинация не удалась.

Их обычно суммируют в одно число, и пороговое значение определяет HRD-положительный результат. Некоторые анализы добавляют тест на мутацию BRCA1/BRCA2, поэтому опухоль называется HRD-положительной, если либо оценка рубца высокая, либо присутствует патогенный вариант BRCA.

Историческая запись, а не текущее состояние

Рубцы сохраняются, даже если опухоль с тех пор восстановила функцию восстановления, например, посредством реверсивной мутации BRCA. Таким образом, опухоль может быть рубцово-положительной, но при этом не иметь дефицита, что является одной из предполагаемых причин, по которой некоторые HRD-положительные опухоли не реагируют должным образом.

Новые подходы добавляют анализ мутационных характеристик или функциональные показатели, такие как формирование фокуса RAD51, для оценки современной способности к восстановлению.

HRD-положительный человек не является BRCA-мутантом

HRD-положительный результат может возникнуть без какой-либо мутации BRCA по таким причинам, как метилирование промотора BRCA1, утрата RAD51C или другие события. И наоборот, опухоли с изменениями ATM или CHEK2 часто не являются рубцово-позитивными, поскольку эти гены действуют раньше в ответной реакции на повреждение и не производят ту же картину.

Метка описывает геномный фенотип в конкретном подтвержденном контексте, и ее прогностическая ценность зависит от типа опухоли и конкретного анализа.

Как на самом деле используется результат HRD

При серозном раке яичников высокой степени злокачественности подтвержденный HRD-положительный результат (высокий балл рубца или мутация BRCA в опухоли) используется для прогнозирования большей пользы от поддерживающей терапии ингибитором PARP и помогает установить ожидания в отношении чувствительности к платине. При раке предстательной железы и поджелудочной железы акцент смещается в сторону конкретных генных мутаций, а не совокупного показателя, а для большинства других типов опухолей HRD-тестирование не является стандартным.

Отрицательный или неизвестный результат HRD не исключает полностью пользу, а положительный результат не гарантирует ее, особенно если реверсивная мутация восстановила восстановление. Оценка представляет собой один из прогностических входных данных, интерпретируемых в рамках анализа и типа опухоли, для которого она была подтверждена; сторона препарата описана в руководстве по ингибиторам PARP.

Ключевые выводы

• ·Оценки HRD позволяют сделать вывод о дефиците на основе рубцевания по всему геному, а не на основе прямого измерения восстановления.
• ·Шрамы являются историческим свидетельством и могут сохраняться после того, как опухоль восстанавливает функцию восстановления.
• ·HRD-положительный геномный фенотип, который шире, чем мутация BRCA, и не эквивалентен ей.