Как работают ингибиторы PARP: синтетическая летальность и захват

Что обычно делает PARP

PARP1 обнаруживает одноцепочечные разрывы ДНК и повреждения оснований, связывает повреждение и использует НАД+ для добавления цепей поли(АДФ-рибозы) к себе и близлежащим белкам. При этом восстанавливаются факторы восстановления, а затем высвобождается PARP, чтобы ремонт мог завершиться. Это основная часть однонитевого разрыва и иссечения основания.

Если одноцепочечные разрывы не устранены, они преобразуются в двухцепочечные разрывы, когда в них сталкивается репликационная вилка.

Синтетически-летальная идея

Клетка, которая также потеряла гомологичную рекомбинацию - например, из-за потери BRCA1 или BRCA2 - не может точно восстановить эти связанные с репликацией двухцепочечные разрывы. Ему приходится использовать ошибочные маршруты, и накапливающийся ущерб становится смертельным.

Ни один из дефектов сам по себе не является фатальным: нормальные клетки переносят ингибирование PARP, а клетки с дефицитом гомологичной рекомбинации выживают с интактным PARP. Именно комбинация убивает, и именно это означает «синтетическая летальность».

Захват PARP увеличивает цитотоксичность

Помимо блокирования ферментативной активности PARP, большинство ингибиторов PARP также стабилизируют PARP на ДНК — они «улавливают» его. Захваченный комплекс PARP-ДНК сам по себе является барьером для репликации и транскрипции и более токсичен, чем простое удаление функции PARP.

Эффективность захвата различается у разных препаратов: талазопариб является самым сильным ловушкой, олапариб и рукапариб занимают промежуточное положение, и это частично объясняет их различную эффективность и гематологическую токсичность.

За пределами BRCA и сопротивления

Активность распространяется на другие дефекты генов гомологичной рекомбинации (PALB2, RAD51C/D) и на опухоли, которые являются «HRD-положительными» по данным тестирования геномных рубцов, хотя прогностическая сила варьируется в зависимости от типа рака и анализа. Изменения ATM и CHEK2 менее надежно прогнозируются.

Механизмы резистентности включают восстановление гомологичной рекомбинации (реверсионные мутации BRCA, потеря 53BP1), стабилизацию репликационной вилки, снижение поглощения лекарственного средства и потерю самого PARP1.

Дозировка, токсичность и вопрос лейкемии

Все они назначаются перорально и продолжаются до прогрессирования или неприемлемой токсичности, чаще всего в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии на основе платины. Преобладающей ранней токсичностью является миелосупрессия — анемия при применении олапариба, рукапариба и талазопариба, тромбоцитопения при приеме нирапариба — купируемая путем прерывания дозы, снижения дозы и переливания крови с проверкой показателей крови сначала еженедельно, а затем ежемесячно. Тошнота и усталость являются обычным явлением, а нирапариб может повышать кровяное давление и частоту сердечных сокращений.

Сообщалось о небольшом увеличении случаев миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза при длительном применении, как правило, у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение. Стойкие необъяснимые низкие показатели требуют проведения оценки состояния костного мозга, и этот риск сопоставляется с пользой от отсутствия прогрессирования, а в некоторых случаях и с общей пользой для выживаемости.

Ключевые выводы

• ·Ингибиторы PARP блокируют восстановление одноцепочечных разрывов; в клетках с дефицитом HR возникающее повреждение является летальным.
• ·Они также улавливают PARP на ДНК, и сила захвата различается в зависимости от лекарства.
• ·Реверсивные мутации BRCA являются хорошо документированным путем к резистентности.