BRIP1 и риск рака: что подтверждают данные

Что делает BRIP1

BRIP1 (также называемый FANCJ или BACH1) представляет собой ДНК-геликазу, которая раскручивает структуры ДНК во время репарации. Он напрямую взаимодействует с BRCA1 и поддерживает гомологичную рекомбинацию и разрешение остановившихся репликационных вилок.

Биаллельная потеря BRIP1 вызывает форму анемии Фанкони, рецессивного состояния с недостаточностью костного мозга и предрасположенностью к раку, которая отличается от риска, переносимого одним патогенным вариантом.

Риск рака яичников

Крупные исследования случай-контроль обнаружили, что гетерозиготные варианты BRIP1 с потерей функции связаны с повышенным риском эпителиального рака яичников, причем оценки обычно находятся в диапазоне двух-трехкратного относительного увеличения, что приводит к умеренному абсолютному риску на протяжении всей жизни.

Этого достаточно, чтобы во многих руководствах обсуждалась сальпингоофорэктомия, снижающая риск, для носителей, обычно в более старшем возрасте, чем для носителей BRCA1.

Более слабый сигнал рака молочной железы

BRIP1 первоначально был предложен в качестве гена рака молочной железы, но последующие крупные исследования не подтвердили клинически важную связь. Текущий консенсус заключается в том, что патогенные варианты BRIP1 не являются установленными генами риска рака молочной железы.

Этот сдвиг иллюстрирует, почему к ранним отчетам, основанным на небольших выборках, следует относиться осторожно, пока они не будут воспроизведены.

Классификация вариантов имеет значение

Данные о риске применимы к явно выраженным вариантам потери функции, таким как бессмыслица и изменения со сдвигом рамки. Миссенс-варианты часто классифицируются как неопределенные, а вариант BRIP1 неопределенной значимости не создает риска.

Лаборатории обновляют классификации по мере накопления доказательств, поэтому стоит сохранять дату отчета и классифицирующую лабораторию.

Примечания по интерпретации

Результат BRIP1 следует интерпретировать с помощью клинической генетики, с учетом личного и семейного анамнеза, а не только на основании названия гена.

Вопрос о том, предсказывает ли потеря BRIP1 пользу от ингибиторов PARP, не установлен и не следует предполагать на основании партнерства с BRCA1.

Ключевые выводы

• ·BRIP1 представляет собой BRCA1-ассоциированную ДНК-геликазу; потеря биаллелей вызывает анемию Фанкони.
• ·Гетерозиготные варианты с потерей функции умеренно повышают риск рака яичников.
• ·Клинически значимая связь с раком молочной железы не подтверждена.
• ·Вариант BRIP1 неопределенной значимости не является результатом риска.