Пенетрантность при наследственном раке: почему вариант не является диагнозом

Что такое пенетрантность

Если 100 носителей патогенного варианта наблюдаются в течение всей жизни и у 60 развивается связанный с ним рак, пожизненная пенетрантность составляет 60 процентов. Пенетрантность обычно выражается как совокупный риск к определенному возрасту.

Это демографическая статистика. Он не сообщает отдельному носителю, будет ли он лично среди тех, кто заболеет раком.

Почему оценки различаются

Ранние оценки пенетрантности часто получали от семей, выбранных потому, что в них было много затронутых членов, что завышает цифру. Популяционные и проспективные исследования обычно дают более низкие оценки.

Что касается BRCA1 и BRCA2, большие проспективные когорты сходились в отношении риска рака молочной железы примерно от 65 до 75 процентов к возрасту 80 лет, что ниже, чем в некоторых более старших семейных показателях. Гены умеренного риска демонстрируют еще более широкие диапазоны между исследованиями.

Модификаторы риска

Семейный анамнез является самым сильным и доступным модификатором: носитель, имеющий несколько близких родственников, страдающих заболеванием, имеет более высокий личный риск, чем носитель, у которого его нет. Общие генетические вариации, отраженные в показателях полигенного риска, еще больше смещают риск.

Гормональные, репродуктивные факторы и факторы образа жизни, а также предыдущее хирургическое вмешательство, снижающее риск, также меняют оценку. Вот почему в консультировании используются индивидуальные модели, а не один процент в заголовке.

Переменная выразительность

Даже среди носителей, у которых развивается рак, различаются тип, возраст начала и тяжесть заболевания. Один и тот же вариант TP53 в одной семье может проявляться саркомой в детстве, а в другой — раком молочной железы во взрослом возрасте.

Пенетрантность и экспрессивность представляют собой отдельные понятия: одно касается того, возникает ли заболевание, другое — того, как оно проявляется.

Примечания по интерпретации

Результат о носительстве должен быть связан с индивидуальной оценкой риска с помощью клинической генетики, а не рассматриваться как фиксированная вероятность из учебника.

Неносители в семье с известным патогенным вариантом обычно возвращаются к риску на популяционном уровне, что является важной и обнадеживающей частью каскадного тестирования.

Ключевые выводы

• ·Пенетрантность представляет собой популяционную вероятность того, что у носителя разовьется соответствующее состояние.
• ·Семейные исследования переоценивают пенетрантность; популяционные исследования дают более низкие цифры.
• ·Семейный анамнез и полигенное происхождение существенно изменяют индивидуальный риск.
• ·Экспрессивность (как проявляется заболевание) отделена от пенетрантности (независимо от того, возникает ли она).