CHEK2 и риск рака: ген умеренной пенетрантности

CHEK2 в ответе на повреждение ДНК

Киназа CHK2 активируется АТМ после двухцепочечных разрывов ДНК. Он фосфорилирует мишени, включая фосфатазы CDC25, BRCA1 и p53, способствуя контрольным точкам клеточного цикла, восстановлению ДНК и апоптозу.

Потеря функции CHK2 умеренно ослабляет реакцию на повреждение, а не отменяет ее, что соответствует умеренному риску рака, который создают патогенные варианты.

Риск рака молочной железы

Патогенные варианты CHEK2 связаны примерно с двух-трехкратным относительным увеличением риска рака молочной железы, что дает предполагаемый пожизненный риск в диапазоне от 20 до 30 процентов, существенно изменяемый семейным анамнезом.

Риск выше при заболевании, положительном по рецепторам эстрогена. Поскольку абсолютный риск умеренный, руководство обычно делает упор на усиленный скрининг, а не на хирургическое вмешательство, снижающее риск.

Вариант 1100delC и варианты Missense

Укороченный вариант CHEK2 c.1100delC является хорошо изученным аллелем-основателем в европейских популяциях, и большая часть данных о риске получена на его основе. Некоторые повторяющиеся миссенс-варианты, такие как I157T, по-видимому, несут меньший риск, чем усеченные варианты.

Рассмотрение всех вариантов CHEK2 как эквивалентных завышает риск для аллелей с меньшим воздействием, поэтому необходимо идентифицировать конкретный вариант.

Другие ассоциации

Меньшее увеличение риска зарегистрировано для колоректального рака, рака простаты, щитовидной железы и почек, а также для второго контралатерального рака молочной железы. Эти ассоциации менее четко определены количественно, чем связь с раком молочной железы.

CHEK2 не связан с высоким синдромальным риском, наблюдаемым при синдроме Ли-Фраумени, несмотря на то, что CHK2 действует выше p53.

Примечания по интерпретации

Результат CHEK2 следует обрабатывать с помощью клинической генетики, используя риск, специфичный для конкретного варианта и семейный анамнез, а не одну популяционную цифру.

Данные о моноаллельном CHEK2 не указывают на рецессивный синдром, и вариант неопределенной значимости не является действенным в качестве результата риска.

Ключевые выводы

• ·CHK2 представляет собой киназу контрольной точки, активируемую АТМ; потеря умеренно ослабляет реакцию на ущерб.
• ·Патогенные варианты создают умеренный риск рака молочной железы с измененным семейным анамнезом.
• ·Варианты усечения (например, 1100delC) несут больший риск, чем некоторые миссенс-варианты (например, I157T).
• ·Лечение обычно означает усиленный скрининг, а не хирургическое вмешательство, снижающее риск.