Полногеномное удвоение: макроэволюционный шаг при раке

Как удвоение влияет на опухоль

При наличии четырех копий каждого гена вместо двух клетка может переносить последующие мутации с потерей функции и потери хромосом, которые в противном случае были бы летальными. Таким образом, удвоение всего генома действует как буфер, который приводит к большей нестабильности генома в дальнейшем.

Это также обеспечивает исходный материал для эволюции числа копий, а удвоенные геномы имеют тенденцию продолжать постепенно терять хромосомы в направлении, близком к триплоидному состоянию.

Ассоциации и предпосылки

Удвоение всего генома тесно связано с мутацией TP53, которая устраняет барьер для пролиферации с аномальным числом хромосом. Однако большая часть удвоенных опухолей относится к дикому типу TP53, часто с дефектами E2F-опосредованного ареста G1.

Его частота варьируется в зависимости от происхождения опухоли и коррелирует со скоростью пролиферации, а также независимо предсказывает повышенную заболеваемость при нескольких типах рака.

Как это обнаруживается

Удвоение всего генома предполагается, а не измеряется напрямую. Алгоритмы исследуют распределение состояний числа копий, специфичных для аллели, и долю генома, в которой количество основных аллелей составляет два или более, чтобы решить, произошло ли удвоение.

Временной анализ позволяет расположить событие относительно других мутаций. Является ли удвоение стволовым (во всех опухолевых клетках) или субклональным, имеет различное прогностическое значение, причем субклональное удвоение связано с более ранним рецидивом рака легких.

Меняет ли это лечение?

Удвоение всего генома само по себе не является целью лечения, и никакая терапия не выбирается только на основании статуса удвоения. Его значение является прогностическим — оно независимо предсказывает худшие результаты при многих видах рака — и механистическим, поскольку удвоенный нестабильный геном является фоном, на котором развивается устойчивость, обусловленная числом копий.

Исследования направлены на проверку того, имеют ли удвоенные опухоли уязвимые места, которые можно использовать, например, зависимость от контрольной точки сборки веретена или от специфических митотических моторных белков, чтобы переносить аномальное количество хромосом. Это идеи лабораторной стадии, а не текущие варианты.

Ключевые выводы

• ·Удвоение всего генома дублирует весь набор хромосом за один раз, буферизуя последующие потери.
• ·Это связано с потерей TP53 и с худшим прогнозом при многих типах рака.
• ·Это выводится из специфичных для аллелей шаблонов количества копий, а также имеет значение время стволового или субклонального времени.