Хромотрипсис: одна катастрофа, множество перестроек

Как происходит разрушение

Основная модель состоит в том, что отстающая хромосома заперта в микроядре, где репликация и репарация ДНК нарушены. Хромосома измельчается, а затем воссоединяется путем ошибочного соединения концов, что приводит к десяткам и сотням перестроек, ограниченных этой хромосомой.

Родственный путь включает в себя циклы разрыв-слияние-мостик на незащищенных концах хромосом, которые могут привести к такому же перемешанному результату и к кольцевой внехромосомной ДНК.

Как это распознается

При полногеномном секвенировании хромотрипсис проявляется как множество точек разрыва, сгруппированных на одной или нескольких хромосомах, состояния числа копий, колеблющиеся между всего лишь двумя уровнями, и сохранение гетерозиготности в сохранившихся сегментах. Эти критерии отличают ее от постепенной, ступенчатой ​​перестройки.

Целевые панели обычно не могут его обнаружить, поскольку они не исследуют достаточную часть генома, чтобы увидеть шаблон точек останова.

Почему это важно

Поскольку хромотрипсис может одновременно усиливать онкоген и удалять супрессоры опухоли, он обеспечивает механизм быстрой, прерывистой эволюции опухоли, а не медленного накопления одиночных мутаций.

Это связано с агрессивным поведением при некоторых видах рака и с образованием внехромосомной ДНК, которая несет амплификацию онкогена и вызывает устойчивость к лекарствам. Его присутствие характеризует архитектуру опухолевого генома, а не является отдельным биомаркером лечения.

Хромотрипсис и внехромосомная ДНК

Одной из причин, по которой хромотрипсис вновь привлек к себе внимание, является его роль в генерации внехромосомной ДНК: небольшие кольцевые фрагменты, которые несут амплификацию онкогена, реплицируются независимо и неравномерно разделяются при делении клеток. Это позволяет опухоли быстро увеличивать или уменьшать количество копий онкогена под давлением лечения, что является гибкой формой резистентности.

В отчете упоминание о хромотрипсисе или внехромосомной ДНК-подобной фокальной амплификации является контекстом того, как ведет себя геном. Это еще не биомаркер, который выбирает лекарство, хотя стратегии, ориентированные на внехромосомную ДНК, являются активной областью разработки лекарств.

Ключевые выводы

• ·Хромотрипсис – это однократное разрушение и неправильная сборка одной или нескольких хромосом.
• ·Он идентифицируется с помощью кластерных точек останова и колеблющегося числа копий с двумя состояниями в полногеномных данных.
• ·Он обеспечивает быстрое, точечное изменение генома и может засеять внехромосомную ДНК, несущую онкоген.