Ингибиторы бромодомена BET: воздействие на транскрипционную зависимость
Бромодоменовые и экстратерминальные (BET) белки, главным образом BRD4, являются считывателями ацетилированных лизинов на гистонах. Они стыкуются с активными регуляторными областями и помогают собрать механизм транскрипции, особенно с суперэнхансерами, которые управляют такими генами, как MYC. Ингибиторы БЭТ блокируют эту стыковку и широко тестируются при раке.
Быстрый ответ
Бромодоменовые и экстратерминальные (BET) белки, главным образом BRD4, являются считывателями ацетилированных лизинов на гистонах. Они стыкуются с активными регуляторными областями и помогают собрать механизм транскрипции, особенно с суперэнхансерами, которые управляют такими генами, как MYC. Ингибиторы БЭТ блокируют эту стыковку и широко тестируются при раке.
Часть тематического кластера
Эпигенетика рака и регуляторы хроматина
Открыть полное руководство из 15 статей.Чтение ацетиловой метки
Ацетилирование гистонов, добавляемое ацетилтрансферазами и удаляемое деацетилазами, ослабляет хроматин и создает места стыковки для белков бромодомена. BRD4 связывает эти сайты и рекрутирует положительный фактор элонгации транскрипции P-TEFb, высвобождая приостановленную РНК-полимеразу II, чтобы транскрипция продолжалась.
Гены, контролируемые большими кластерами энхансеров, так называемыми суперэнхансерами, особенно зависят от BRD4, поэтому ингибирование BET преимущественно снижает экспрессию подмножества генов, в высокой степени управляемых энхансерами.
Почему они были разработаны
Соединение-инструмент JQ1 показало, что замена BRD4 сильно подавляет транскрипцию MYC в моделях карциномы средней линии NUT, множественной миеломы и острого лейкоза. Ингибиторы BET также рассеивают центры внехромосомной ДНК, которые некоторые опухоли используют для совместной амплификации и совместной экспрессии онкогенов.
Это дало основание для косвенного воздействия на MYC, поскольку сам MYC очень трудно поддаваться наркотикам.
Клиническая реальность
Множественные ингибиторы БЭТ прошли испытания при гематологическом и солидном раке. Активность монотерапии обычно была умеренной, а дозолимитирующая токсичность, включая тромбоцитопению и желудочно-кишечные эффекты, сдерживала развитие.
Текущие усилия сосредоточены на комбинациях, более селективных соединениях и молекулах-разрушителях. В настоящее время ни один ингибитор BET не является стандартным методом лечения рака.
Где ингибирование BET все еще выглядит многообещающим
Наиболее четкие сигналы наблюдались при карциноме NUT, редком раке, определяемом слиянием BRD4-NUT, при котором лекарственное средство непосредственно противодействует драйверу, и при миелофиброзе, где ингибитор BET пелабресиб комбинировали с руксолитинибом в поздних фазах исследований. Эти узкие контексты соответствуют общему уроку о том, что ингибиторы BET работают лучше всего там, где опухоль необычно зависима от энхансеров.
Подходы второго поколения направлены на расширение терапевтического окна: ингибиторы, селективные в отношении одного бромодомена BRD4, и деградаторы белка BET, которые полностью удаляют белок и демонстрируют более глубокое целевое подавление на моделях. Смогут ли они преодолеть тромбоцитопению, которая ограничивала первое поколение, все еще проверяется.
Ключевые выводы
- ·Белки BET читают ацетилирование гистонов и управляют элонгацией транскрипции, особенно в суперэнхансерах.
- ·Ингибиторы BET подавляют онкогены, управляемые энхансерами, такие как MYC, и разрушают центры транскрипции вкДНК.
- ·Клиническая активность до сих пор была ограничена умеренным эффектом одного агента и токсичностью.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Зачем нацеливать белки BET на воздействие на MYC?
MYC было очень трудно принимать напрямую. BRD4 необходим для управления транскрипцией MYC от его суперэнхансеров, поэтому замена BRD4 косвенно снижает экспрессию MYC.
Одобрены ли ингибиторы БЭТ для лечения рака?
Нет. Было протестировано множество соединений, но активность одного агента была умеренной, а токсичность, такая как тромбоцитопения, развивалась ограниченно; сейчас работа сосредоточена на комбинациях и деградаторах.
Что такое суперусилитель?
Большой кластер энхансеров, который обеспечивает очень высокую экспрессию ключевой клеточной идентичности или онкогена и необычно зависит от BRD4 — вот почему ингибирование BET преимущественно влияет на эти гены.
Ссылки
Продолжить чтение
Ингибиторы HDAC при раке: где они работают, а где нет
3 минуты чтения
The MYC Family: MYC, MYCN and MYCL
3 минуты чтения
Хромотрипсис: одна катастрофа, множество перестроек
3 минуты чтения
EZH2 и поликомб-репрессия при раке
3 минуты чтения
BAX и BAK: митохондриальные хранители апоптоза
3 минуты чтения
Белки семейства BCL2 и выживаемость раковых клеток
5 минут чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
MYC имеет 40+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.