BAX и BAK: митохондриальные хранители апоптоза

Семейство BCL-2 в трех группах

Семейство делится на эффекторы (BAX, BAK и менее изученный BOK), антиапоптотические опекуны (BCL2, BCL-XL, MCL1, BCL-W, BFL-1) и белки, содержащие только BH3, которые ощущают стресс.

Белки, содержащие только BH3, бывают двух видов: активаторы (BIM, BID, PUMA), которые могут напрямую включать BAX и BAK, и сенсибилизаторы (BAD, NOXA и другие), которые действуют, занимая опекунов.

Активация BAX и BAK

В здоровых клетках БАХ перемещается между цитозолем и поверхностью митохондрий, тогда как ВАК находится на мембране и остается неактивным. Белки-активаторы BH3, содержащие только BH3, вызывают конформационные изменения, которые обнажают их собственные домены BH3.

Активированные мономеры затем димеризуются и собираются в более крупные олигомеры, что является точкой невозврата для внутреннего пути.

Прорыв мембраны

Олигомеры BAX/BAK образуют большие протеолипидные поры или макропоры во внешней митохондриальной мембране. Они высвобождают цитохром c и SMAC/DIABLO и могут быть достаточно большими, чтобы содержимое внутренней мембраны, включая митохондриальную ДНК, могло выпячиваться наружу.

Высвобожденная митохондриальная ДНК может задействовать путь cGAS-STING, связывая апоптоз с передачей сигналов врожденного иммунитета, что является одной из причин, по которой способ гибели клеток имеет значение для противоопухолевого иммунитета.

Как Стражи держат линию

BCL2, BCL-XL и MCL1 связывают и нейтрализуют как белки-активаторы BH3, так и активированные BAX/BAK. Клетка, которая загружена белками-активаторами, но удерживает их все связанными, считается готовой к смерти.

Праймированные раковые клетки очень чувствительны ко всему, что смещает эти взаимодействия, что является основой препаратов-миметиков BH3 и профилирования BH3 в качестве лабораторного анализа.

BAX/BAK при раке

Полная потеря BAX или BAK относительно редка в солидных опухолях, хотя мутации сдвига рамки BAX встречаются при раке с дефицитом репарации несоответствия. Чаще всего опухоли нарушают баланс из-за сверхэкспрессии опекунов.

Сообщалось, что приобретенные мутации BAX являются механизмом устойчивости к миметикам BH3, иллюстрируя, что эффекторный этап остается важным для работы этих лекарств.

Ключевые выводы

• ·BAX и BAK выполняют митохондриальную пермеабилизацию, обязательный этап внутреннего апоптоза.
• ·Белки-активаторы только BH3 включают их; антиапоптотические белки сдерживают их.
• ·Макропоры BAX/BAK могут высвобождать митохондриальную ДНК и активировать врожденный иммунитет.
• ·Большинство видов рака блокируют этот этап путем повышения белков-хранителей, а не удаления BAX/BAK.