Внутренний и внешний апоптоз: два пути к гибели клеток

Внутренний (митохондриальный) путь

Внутренний путь реагирует на внутренний стресс: повреждение ДНК, активацию онкогена, изъятие факторов роста, гипоксию и потерю прикрепления. Эти сигналы сдвигают баланс семейства белков BCL-2 в сторону гибели.

Когда эффекторные белки BAX и BAK активируются, они проницаемы для внешней митохондриальной мембраны. Цитохром С высвобождается, образует апоптосому с APAF1 и активирует инициаторную каспазу-9, которая затем активирует каспазы-исполнители.

Внешний путь (рецептор смерти)

Внешний путь запускается лигандами, связывающими рецепторы смерти на клеточной поверхности, такие как FAS, рецепторы TRAIL и рецептор TNF 1. Кластеризация рецепторов образует сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC).

DISC рекрутирует и активирует инициатор каспазу-8. В некоторых типах клеток каспаза-8 напрямую активирует каспазы-палачи; в других ему необходимо усилить сигнал через митохондрии.

Там, где встречаются два пути

Каспаза-8 расщепляет белок BID, содержащий только BH3, с образованием усеченного BID (tBID), который активирует BAX и BAK. Это соединяет внешний путь с митохондриальной пермеабилизацией и позволяет усилить слабый сигнал рецептора смерти.

Оба пути в конечном итоге сходятся в каспазах-палачах-3 и -7, которые разрушают клетку упорядоченным образом, избегая выплескивания содержимого и провоцирования воспаления.

Как рак уклоняется от апоптоза

Общие механизмы включают сверхэкспрессию антиапоптотических членов семейства BCL-2 (BCL2, BCL-XL, MCL1), потерю или мутацию BAX/BAK, инактивацию р53, так что проапоптотическая транскрипция теряется, и подавление каспазы-8 в некоторых педиатрических опухолях.

Поскольку уклонение от гибели клеток является отличительной чертой рака, восстановление апоптотической чувствительности является давней терапевтической целью.

Примечание по номенклатуре

Терминология клеточной смерти была формализована Номенклатурным комитетом по клеточной смерти. Такие термины, как внутренний апоптоз, внешний апоптоз, некроптоз и пироптоз, имеют конкретные молекулярные определения и не являются взаимозаменяемыми.

Отчеты и статьи, в которых эти термины широко используются, могут вводить в заблуждение; Определяющей особенностью апоптоза является управляемый каспазами регулируемый демонтаж клетки.

Ключевые выводы

• ·Внутренний апоптоз начинается в митохондриях посредством BAX/BAK и каспазы-9.
• ·Внешний апоптоз начинается на рецепторах смерти посредством каспазы-8.
• ·Расщепление BID связывает эти два белка, и оба сходятся в каспазах-3 и -7.
• ·Рак уклоняется от апоптоза за счет повышения уровня антиапоптотических белков, потери BAX/BAK или инактивации р53.