Как работает венетоклакс: BH3-миметик, восстанавливающий апоптоз

Контрольная точка апоптоза

Внутренний (митохондриальный) путь апоптоза контролируется семейством белков BCL2. Проапоптотические эффекторы BAX и BAK при активации прокалывают митохондриальную мембрану и вызывают гибель клетки. Антиапоптотические белки — BCL2, BCL-XL, MCL1 — контролируют это, связывая и изолируя активаторы, способствующие смерти «только BH3», такие как BIM.

Многие виды рака выживают за счет сверхэкспрессии антиапоптотического белка, эффективно удерживая загруженную систему от срабатывания.

Что означает «BH3-миметик»

Венетоклакс имеет форму, соответствующую той же бороздке на BCL2, с которой связывается белок, содержащий только BH3, — он имитирует BH3. Занимая эту канавку, он вытесняет изолированные BIM и другие активаторы, которые затем могут свободно включать BAX и BAK. За этим следует митохондриальная пермеабилизация, и клетка умирает.

Венетоклакс селективен в отношении BCL2 и не оказывает сильного ингибирования BCL-XL, поэтому он позволяет избежать дозолимитирующей тромбоцитопении, наблюдавшейся при использовании более ранних, менее селективных BH3-миметиков.

Почему некоторые виды рака чрезвычайно чувствительны

Клетки хронического лимфоцитарного лейкоза обычно «готовы к смерти» и, в частности, зависят от BCL2, чтобы оставаться в живых, поэтому устранение этой зависимости с помощью венетоклакса может вызвать быстрые и глубокие ответы. Это может быть достаточно драматичным, чтобы вызвать синдром лизиса опухоли, поэтому дозировку увеличивают медленно с профилактикой и мониторингом.

При остром миелолейкозе венетоклакс комбинируют с азацитидином или цитарабином в низких дозах, поскольку активность монотерапии ограничена.

Сопротивление

Поскольку венетоклакс только освобождает механизм смерти, клетка может сопротивляться, опираясь на другой антиапоптотический белок — чаще всего MCL1 или BCL-XL — так что смещенный BIM просто повторно захватывается. Также описаны приобретенные мутации BCL2, которые уменьшают связывание лекарственного средства (например, G101V), а также изменения в BAX или в восходящей передаче сигналов.

Это является обоснованием для комбинаций и стратегий, ориентированных на MCL1, в разработке.

Дозирование, наращивание дозы и профилактика лизиса опухоли

Венетоклакс начинают с низкой суточной дозы и увеличивают ее еженедельно в течение примерно пяти недель до целевой дозы. Такое постепенное наращивание существует специально для ограничения синдрома лизиса опухоли: каждому пациенту присваивается категория риска в зависимости от размера опухоли и функции почек, и он получает гидратацию, препарат, снижающий уровень мочевой кислоты, и контролирует биохимический состав крови при каждом увеличении дозы, иногда в стационаре.

Это пероральная таблетка, принимаемая во время еды. Сильные ингибиторы CYP3A, в том числе некоторые противогрибковые средства и антибиотики, заметно повышают уровень венетоклакса и требуют снижения дозы или ее отмены. Еще одним распространенным проявлением токсичности является нейтропения, которую лечат с помощью поддержки факторов роста и модификации дозы.

Тестирование и контекст при CLL и AML

При хроническом лимфоцитарном лейкозе схемы на основе венетоклакса работают независимо от статуса мутации TP53 или делеции 17p, что важно, поскольку эти изменения предсказывают плохой ответ на химиоиммунотерапию; их тестирование по-прежнему определяет общую стратегию и прогноз. Распространенным подходом является введение венетоклакса фиксированной продолжительности с антителом против CD20, при этом для оценки глубины ответа используется минимальная остаточная болезнь.

При остром миелолейкозе венетоклакс с азацитидином стал стандартом для пациентов, непригодных для интенсивной химиотерапии. Ответ более вероятен при мутациях IDH1/2 или NPM1 и менее вероятен в некоторых контекстах TP53, RAS и FLT3-ITD, хотя комбинация формально не ограничена генотипом.

Ключевые выводы

• ·Венетоклакс имитирует белок, содержащий только BH3, и вытесняет BIM из BCL2, высвобождая BAX/BAK для запуска апоптоза.
• ·Он селективен в отношении BCL2, что позволяет избежать токсичности тромбоцитов, вызываемой двойным ингибированием BCL2/BCL-XL.
• ·Устойчивость часто проявляется через зависимость от MCL1 или BCL-XL или мутации сайта связывания BCL2.