Объяснение миметиков BH3: введение лекарств в семейство BCL-2

Механизм

Антиапоптотические белки выживают, зажимая свою гидрофобную бороздку вокруг спирали BH3 партнеров, способствующих смерти. Миметик BH3 вставляется в эту бороздку, конкурентно вытесняя связанного партнера.

Освобожденные белки-активаторы, такие как BIM, затем доступны для включения BAX и BAK. В клетке, которая уже готова к смерти, этого смещения достаточно, чтобы в течение нескольких часов вызвать апоптоз.

Венетоклакс: BCL2-селективный

Венетоклакс связывает BCL2 с высокой селективностью, сохраняя BCL-XL и, следовательно, избегая целевой тромбоцитопении, которая ограничивала ранее применявшиеся двойные ингибиторы BCL2/BCL-XL, такие как навитоклакс.

Он одобрен при хроническом лимфоцитарном лейкозе, часто с антителом против CD20, а также при остром миелоидном лейкозе в сочетании с гипометилирующим агентом для пациентов, которым не подходит интенсивная химиотерапия. Риск синдрома лизиса опухоли требует осторожного повышения дозы.

Почему MCL1 и BCL-XL сложнее

Многие солидные опухоли и некоторые лейкемии зависят от MCL1, а не от BCL2. Ингибиторы MCL1 показали активность в лабораторных условиях, но несут риск сердечной токсичности, поскольку сердечная мышца зависит от MCL1, а клиническая разработка велась осторожно.

Ингибирование BCL-XL вызывает дозолимитирующую тромбоцитопению, поскольку продолжительность жизни тромбоцитов зависит от BCL-XL. В настоящее время тестируются стратегии деградации и сохранения тромбоцитов.

Прогнозирование ответа с помощью профилирования BH3

Профилирование BH3 подвергает пермеабилизированные клетки воздействию синтетических пептидов BH3 и измеряет, насколько легко митохондрии высвобождают цитохром c. Он оценивает, насколько подготовлена ​​ячейка и от какого опекуна она зависит.

Этот анализ является в основном инструментом исследования и испытаний, но он отражает основную логику: миметик помогает только в том случае, если клетка уже загружена сигналами смерти и полагается на целевой белок.

Механизмы сопротивления

Опухоли избегают миметиков BH3 за счет активации другого опекуна (обычно MCL1, когда BCL2 заблокирован), приобретения мутаций BAX, уменьшения белков-активаторов, содержащих только BH3, и очистки поврежденных митохондрий посредством митофагии до завершения пермеабилизации.

Стратегии комбинирования направлены на охват более чем одного опекуна или на объединение миметика с агентами, которые усиливают проапоптотическую передачу сигналов.

Ключевые выводы

• ·Миметики BH3 конкурентно вытесняют проапоптотические белки из антиапоптотических.
• ·Венетоклакс является селективным в отношении BCL2 и установлен при ХЛЛ и ОМЛ.
• ·Ингибирование MCL1 и BCL-XL ограничивается токсичностью для сердца и тромбоцитов соответственно.
• ·Устойчивость часто включает в себя переключение на другой белок-хранитель.