Ингибиторы HDAC при раке: где они работают, а где нет

Широкий механизм

Существует 18 человеческих HDAC в нескольких классах. Их ингибирование повышает ацетилирование гистонов и реактивирует некоторые молчащие гены, но HDAC также деацетилируют факторы транскрипции, шапероны, тубулин и белки репарации ДНК, поэтому препараты оказывают широкомасштабное воздействие на функцию и стабильность белков.

В чувствительных раковых клетках это вызывает остановку клеточного цикла, дифференцировку и апоптоз, частично за счет повторной экспрессии проапоптотических генов и генов-ингибиторов клеточного цикла.

Разрешенное использование

Вориностат и ромидепсин одобрены для лечения Т-клеточной лимфомы кожи, ромидепсин и белиностат — для периферической Т-клеточной лимфомы, а панобиностат использовался с бортезомибом и дексаметазоном при множественной миеломе. Т-клеточные лимфомы, по-видимому, необычно зависят от путей, нарушаемых этими препаратами.

Хидамид одобрен в некоторых странах для лечения периферического Т-клеточного рака и рака молочной железы.

Ограниченная активность в отношении солидных опухолей

Несмотря на обширные испытания, ингибиторы HDAC показали небольшую активность в отношении распространенных солидных опухолей, а комбинированные исследования часто были ограничены перекрывающейся токсичностью, такой как утомляемость, цитопения и сердечные эффекты.

Причины не до конца понятны, но, вероятно, включают широту механизма и отсутствие прогностического биомаркера для отбора пациентов.

Новые направления и сочетания

Интерес сместился в сторону селективных к изоформам ингибиторов HDAC, целью которых является сохранение полезных эффектов при одновременном снижении утомляемости и цитопении, вызванных ингибированием пан-HDAC. Таким образом были протестированы HDAC6-селективные агенты и селективный препарат класса I энтиностат, последний в основном с эндокринной терапией или иммунотерапией при раке молочной железы, без изменения стандартной терапии.

Наиболее убедительным обоснованием комбинации является использование гипометилирующих агентов при миелоидном заболевании и ингибиторов иммунных контрольных точек, поскольку ингибирование HDAC может увеличить презентацию опухолевого антигена и изменить иммунное микроокружение. Результаты на данный момент неоднозначны, и ни одна комбинация HDAC-ингибитор не стала стандартной при солидных опухолях.

Ключевые выводы

• ·Ингибиторы HDAC значительно повышают ацетилирование белка, влияя на гистоны и многие негистоновые мишени.
• ·Они одобрены в основном для лечения Т-клеточных лимфом и в комбинации с множественной миеломой.
• ·Активность солидных опухолей разочаровывает, и не существует установленного прогностического биомаркера.