Метилирование ДНК при раке: подавление и нестабильность

Два противоположных изменения одновременно

Нормальные клетки сохраняют большинство CpG-плотных промоторных областей (CpG-островков) неметилированными и активными, в то же время метилируя повторяющиеся элементы и генные пустыни, чтобы сохранять их молчание. Рак меняет ситуацию на обоих фронтах.

Фокальное гиперметилирование промоторов-супрессоров опухолей, например CDKN2A, MLH1 или BRCA1, подавляет эти гены так же эффективно, как и делеция. В то же время глобальное гипометилирование реактивирует мобильные элементы, способствует хромосомной нестабильности и может включить гены, которые должны быть отключены.

Как это возникает

Метилирование записывается ферментами DNMT и обращается посредством ферментов TET. Их измененная экспрессия или мутация, метаболические изменения, влияющие на необходимые им кофакторы, а также мутации в регуляторах хроматина, которые ими управляют, вносят свой вклад.

Мутации IDH1 и IDH2 являются ярким примером: онкометаболит, который они продуцируют, ингибирует ферменты ТЕТ и деметилазы Джумонджи, вызывая фенотип гиперметилатора.

Использование в диагностике и обнаружении

Полногеномное профилирование метилирования в настоящее время является рутинным классификатором опухолей и сарком центральной нервной системы, часто разрешая случаи, которые гистология не может решить. Тесты на метилирование одного гена, такие как определение статуса промотора MGMT, определяют лечение при глиобластоме.

Паттерны метилирования в циркулирующей ДНК являются основой нескольких тестов раннего выявления множественного рака, поскольку они могут указывать как на наличие, так и на ткань происхождения опухоли.

От метилирования к терапии

Метилирование ДНК ограничено. Гипометилирующие агенты азацитидин и децитабин истощают DNMT1 и являются стандартными при миелодиспластических синдромах высокого риска, а в сочетании с венетоклаксом - при остром миелолейкозе; их эффект при солидных опухолях был слабым. Ингибиторы ИДГ косвенно снижают гиперметилирование, вызванное мутантной ИДГ.

Обнаружение гиперметилирования промотора в отчете иногда непосредственно полезно - статус MGMT при глиобластоме является наиболее ясным случаем - но чаще всего это объясняет, почему супрессор опухоли молчит, несмотря на интактную последовательность, или поддерживает классификацию опухолей на основе метилирования. Лекарственная сторона описана в руководстве по гипометилирующим средствам.

Ключевые выводы

• ·Рак сочетает фокальное гиперметилирование промотора с гипометилированием всего генома.
• ·Гиперметилирование промотора может подавлять опухолевые супрессоры так же полностью, как и мутация или делеция.
• ·Профилирование метилирования используется для классификации опухолей и обнаружения рака по циркулирующей ДНК.