Гистон H3 K27M и диффузная срединная глиома

Доминантно-негативный гистон

Мутация K27M обычно затрагивает только один из многих генов гистона H3, чаще всего H3-3A, кодирующий H3.3, поэтому измененный белок представляет собой небольшую часть общего гистона H3. Несмотря на это, он действует доминантно: остаток метионина секвестрирует и ингибирует фермент EZH2 PRC2 через ядро.

Следствием является глобальная потеря репрессивной метки H3K27me3 с фокальным сохранением на некоторых сайтах. Гены, которые должны молчать во время нормального развития мозга, недоступны для транскрипции.

Почему он определяет тип опухоли

Классификация опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения 2021 года делает изменение H3 K27 определяющим признаком диффузной срединной глиомы 4 степени, независимо от гистологического проявления. Диагноз может быть подтвержден иммуногистохимическим исследованием на предмет потери H3K27me3 и мутантного белка.

Прогноз остается плохим: медиана выживаемости обычно составляет менее года, а лучевая терапия является основным методом лечения, который надежно обеспечивает временный эффект.

Терапевтические подходы, находящиеся на стадии изучения

Поскольку поражение является эпигенетическим, стратегии были сосредоточены на восстановлении баланса меток гистонов, например, с помощью ингибиторов деацетилазы гистонов или деметилазы H3K27, а также на воздействии на последующие зависимости. Соединения имипридона и несколько подходов к иммунотерапии также проходят испытания.

Ни один из них не является установленным стандартом медицинской помощи, а гематоэнцефалический барьер и расположение опухоли делают доставку лекарств постоянным препятствием.

Как ставится и контролируется диагноз

Диагностика сочетает в себе визуализацию средней линии с подтверждением ткани: секвенирование мутации H3 K27M плюс иммуногистохимическое исследование, показывающее потерю H3K27me3 и, если возможно, окрашивание на мутантный белок. Небольшое количество опухолей дикого типа H3 достигают той же диагностической категории за счет сверхэкспрессии EZHIP или специфических изменений EGFR.

Циркулирующая опухолевая ДНК в спинномозговой жидкости, а иногда и в плазме, может обнаруживать мутацию H3 K27M и изучается для мониторинга, когда повторная биопсия невозможна. В противном случае оценка ответа зависит от серийной МРТ, что осложняется изменениями, связанными с лечением после лучевой терапии.

Ключевые выводы

• ·Единственная замена H3 K27M ингибирует PRC2 и глобально снижает репрессивную метку H3K27me3.
• ·Изменение H3 K27 определяет диффузную срединную глиому 4 степени по действующей классификации ВОЗ.
• ·Лечение в основном представляет собой лучевую терапию; эпигенетические и иммунотерапевтические стратегии остаются на стадии исследования.