KDM6A (UTX): X-связанный гистондеметилаза, супрессор опухоли
KDM6A, также известный как UTX, представляет собой фермент, который удаляет метильные группы из лизина 27 гистона H3, прямо противодействуя полисотовому комплексу, который их добавляет. Он является супрессором опухолей нескольких типов рака, а его расположение на Х-хромосоме придает ему необычную связь с биологическим полом.
Быстрый ответ
KDM6A, также известный как UTX, представляет собой фермент, который удаляет метильные группы из лизина 27 гистона H3, прямо противодействуя полисотовому комплексу, который их добавляет. Он является супрессором опухолей нескольких типов рака, а его расположение на Х-хромосоме придает ему необычную связь с биологическим полом.
Часть тематического кластера
Эпигенетика рака и регуляторы хроматина
Открыть полное руководство из 15 статей.Стирание репрессивной метки
KDM6A деметилирует H3K27me2 и H3K27me3, метки, записанные EZH2 в полигребневом репрессивном комплексе 2. Удаляя их, KDM6A помогает включить гены, которые управляют дифференцировкой, а также работает в COMPASS-подобных комплексах вместе с KMT2C и KMT2D в энхансерах.
Таким образом, потеря KDM6A склоняет чашу весов в сторону репрессии, опосредованной полисотами, сохраняя молчание генов дифференцировки.
Измерение Х-хромосомы
KDM6A избегает Х-инактивации, поэтому женщины обычно экспрессируют его с обеих Х-хромосом, в то время как мужчины имеют одну копию плюс частично избыточный Y-связанный паралог, UTY, который лишен деметилазной активности. Было высказано предположение, что это способствует преобладанию мужчин в некоторых видах рака с мутацией KDM6A, таких как рак мочевого пузыря.
На практике одного инактивирующего воздействия может быть достаточно для снижения функции KDM6A в мужских клетках, тогда как женским клеткам может потребоваться два.
Где наблюдается потеря
KDM6A рекуррентно инактивируется при раке мочевого пузыря, где он является одним из наиболее часто мутирующих генов, а также при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, множественной миеломе, раке поджелудочной железы и других. Зародышевые варианты KDM6A вызывают форму синдрома Кабуки.
Раковые клетки с дефицитом KDM6A показали повышенную чувствительность к ингибированию EZH2 на лабораторных моделях, поскольку они в большей степени зависят от репрессии полисот, но это экспериментальное исследование.
Клиническая значимость сегодня
Статус KDM6A в настоящее время не определяет терапию. Его наиболее очевидное практическое применение - это один из рекуррентно мутирующих генов, которые создают молекулярную картину рака мочевого пузыря, при котором потеря регулятора хроматина почти повсеместна, а также как указатель на возможный диагноз синдрома Кабуки, если вариант потери функции является зародышевым.
Зависимость от EZH2 клеток с дефицитом KDM6A является наиболее активно разрабатываемой терапевтической идеей, проверенной с ингибиторами EZH2 в исследованиях на ранней стадии, но она не дошла до рутинного использования.
Ключевые выводы
- ·KDM6A удаляет репрессивную метильную метку H3K27 и способствует экспрессии генов дифференцировки.
- ·Он избегает Х-инактивации, которая может лежать в основе половых различий при некоторых видах рака с мутацией KDM6A.
- ·Потеря часто встречается при раке мочевого пузыря и создает зависимость на стадии исследования от активности EZH2.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Почему некоторые виды рака с мутацией KDM6A чаще встречаются у мужчин?
KDM6A находится на Х-хромосоме и избегает Х-инактивации, поэтому женщины обычно экспрессируют его из двух копий, тогда как у мужчин есть одна копия плюс неактивный Y-сцепленный паралог. Таким образом, одно попадание может быстрее снизить функцию мужских клеток.
Можно ли нацелить потерю KDM6A?
Только в исследованиях. Клетки с дефицитом KDM6A больше зависят от репрессии полисот и показали чувствительность к ингибированию EZH2 на лабораторных моделях, но это экспериментальное исследование.
Какой рак чаще всего несет мутации KDM6A?
Рак мочевого пузыря, где KDM6A является одним из наиболее часто мутирующих генов; потеря также происходит при остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе, множественной миеломе и раке поджелудочной железы.
Ссылки
Продолжить чтение
KMT2D и KMT2C: регуляторы-энхансеры утрачиваются при многих видах рака
3 минуты чтения
Метилирование ДНК при раке: подавление и нестабильность
3 минуты чтения
EZH2 и поликомб-репрессия при раке
3 минуты чтения
Мутации IDH1 и IDH2: метаболическое изменение, которое перестраивает эпигеном
3 минуты чтения
Объяснение основных генов-супрессоров опухолей
6 минут чтения
Вызванное онкогенами старение: встроенный барьер на пути рака
3 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
RB1 имеет 150+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.