KMT2D и KMT2C: регуляторы-энхансеры утрачиваются при многих видах рака

Маркировка активных усилителей

Энхансеры — это дистальные регуляторные элементы, которые усиливают транскрипцию генов-мишеней. KMT2D и KMT2C в составе COMPASS-подобных комплексов откладывают H3K4me1 на энхансерах при их активации и поддерживают рекрутирование гистон-ацетилтрансфераз, которые добавляют H3K27ac.

Когда эти ферменты теряются, энхансеры, которые должны включаться в данном типе клеток, недостаточно активируются, притупляя нормальную программу транскрипции и, во многих контекстах, благоприятствуя менее дифференцированному состоянию.

Где происходят мутации

Потеря KMT2D является определяющим ранним событием при фолликулярной лимфоме и часто встречается при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, раке мочевого пузыря, плоскоклеточном раке легких, раке головы и шеи и медуллобластоме. KMT2C периодически мутирует при раке молочной железы, простаты и других видах рака.

Мутации обычно усекаются и распределяются по всему гену, что согласуется с паттерном потери функции опухолевого супрессора, а не с онкогенным изменением «горячей точки».

Примечания по интерпретации

Поскольку гены KMT2C и KMT2D являются очень большими, они накапливают мутации-пассажиры, и не каждый укороченный вариант является движущей силой данной опухоли. Зародышевые варианты KMT2D вызывают синдром Кабуки, нарушение развития, которое отличается от соматической потери при раке.

Не существует утвержденной терапии, которая непосредственно нацелена на потерю KMT2C или KMT2D, хотя восстановление активности энхансера, например, путем модуляции противоположного метилирования H3K27, является областью исследований.

Что это добавляет к профилю опухоли

Потеря KMT2C или KMT2D редко меняет лечение сама по себе, но она вносит свой вклад в контекст. Потеря энхансера-регулятора связана с менее дифференцированным фенотипом опухоли, а при плоскоклеточном раке мочевого пузыря и легких эти мутации являются частью широкого нарушения ремоделирования хроматина, которое характеризует эти заболевания.

Имеются предварительные лабораторные данные о том, что опухоли с дефицитом KMT2D могут быть более чувствительны к определенным агентам, включая ингибиторы деметилазы KDM, но клинических данных нет. На данный момент ценность заключается главным образом в объяснении биологии опухоли и в выявлении возможного контекста синдрома Кабуки, когда вариант выглядит как зародышевый тип.

Ключевые выводы

• ·KMT2D и KMT2C записывают метку H3K4me1, которая отмечает активные энхансеры.
• ·Укорачивающие мутации потери функции часто встречаются при лимфомах и многих эпителиальных раках.
• ·Их большой размер означает, что мутации пассажиров являются обычными, а статус водителя зависит от контекста.