ARID1A и комплекс SWI/SNF: ремоделирование хроматина при раке

Что делает SWI/SNF

ДНК обернута вокруг октамеров гистонов с образованием нуклеосом, которые по умолчанию блокируют доступ к регуляторным последовательностям. Комплекс SWI/SNF гидролизует АТФ через свою каталитическую субъединицу (SMARCA4 или SMARCA2), перемещая или удаляя нуклеосомы на промоторах и энхансерах.

Это делает его важным для экспрессии, дифференцировки генов, специфичных для линии, а в некоторых случаях для активности программ опухолевой супрессии и восстановления ДНК.

ARID1A как супрессор опухоли

ARID1A представляет собой ДНК-связывающую субъединицу, которая помогает направить комплекс в определенные сайты. Мутации ARID1A с потерей функции являются наиболее частыми поражениями SWI/SNF и рецидивируют при светлоклеточной и эндометриоидной карциноме яичников, раке эндометрия, раке желудка, раке мочевого пузыря и холангиокарциноме.

Большинство мутаций ARID1A являются усекающими и приводят к потере белка, что можно обнаружить с помощью иммуногистохимии и использовать для диагностики некоторых опухолей.

Другие субъединицы и отдельные виды рака

Потеря SMARCB1 определяет злокачественные рабдоидные опухоли и эпителиоидную саркому. Потеря SMARCA4 приводит к развитию мелкоклеточного рака яичников гиперкальциемического типа и некоторых агрессивных опухолей грудной клетки. Потеря PBRM1 часто встречается при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме.

Потеря каждой субъединицы приводит к характерному опухолевому спектру, поэтому значение имеет конкретный ген.

Новые уязвимости

Рак с SWI/SNF-мутантом может зависеть от активности остаточного комплекса или от компенсаторных путей. Клетки с дефицитом ARID1A демонстрируют чувствительность к ингибированию паралога ARID1B, к ингибиторам EZH2, к ингибиторам PARP и ATR в некоторых моделях, а также измененный ответ на блокаду иммунных контрольных точек.

Опухоли с дефицитом SMARCB1 или SMARCA4 лечат ингибиторами EZH2, а также таземетостатом, одобренным для лечения эпителиоидной саркомы. Большинство других подходов остаются исследовательскими.

Примечания по интерпретации

Изменение субъединицы SWI/SNF должно быть конкретно идентифицировано (ARID1A против SMARCB1 против SMARCA4 и т.д.), поскольку опухолевые ассоциации и любые терапевтические рекомендации различаются.

Потеря субъединицы белка в результате иммуногистохимии поддерживает функциональную инактивацию, дополняя секвенирование.

Ключевые выводы

• ·SWI/SNF (BAF) использует АТФ для изменения положения нуклеосом и открытия регуляторной ДНК.
• ·Его субъединицы коллективно мутируют примерно в 20 процентах случаев рака; Потеря ARID1A является наиболее распространенной.
• ·Различные потери субъединиц (SMARCB1, SMARCA4, PBRM1) определяют разные типы опухолей.
• ·Синтетические летальные варианты включают EZH2, ARID1B и нацеливание на реакцию на повреждение ДНК, в основном исследовательские.