Потеря SMARCB1 и рабдоидные опухоли

Рак практически без мутаций

Рабдоидные опухоли имеют одно из самых низких мутаций среди всех видов рака человека. В большинстве случаев единственным повторяющимся генетическим событием является потеря обеих аллелей SMARCB1, что демонстрирует, что выключение одной субъединицы ремоделирования хроматина может быть достаточным для запуска агрессивного злокачественного новообразования.

Комплексы SWI/SNF используют АТФ для изменения положения нуклеосом и поддержания доступности усилителей генов дифференцировки. Без SMARCB1 комплекс не может поддерживать эти энхансеры, и клетки остаются в пролиферативном, недифференцированном состоянии.

Синдром предрасположенности

Значительное меньшинство детей с рабдоидными опухолями являются носителями зародышевого варианта SMARCB1 (или, реже, SMARCA4), вызывающего синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям. Эти дети, как правило, моложе, и у них могут развиться опухоли более чем в одном месте.

По этой причине детям, у которых диагностирована рабдоидная опухоль, рекомендуется тестирование зародышевой линии, а пострадавшим семьям предлагается генетическое консультирование и наблюдение.

Зависимость EZH2

Клетки с дефицитом SMARCB1 полагаются на противоположную активность комплекса PRC2 и, в частности, на EZH2, чтобы поддерживать свое репрессивное состояние хроматина. Эта синтетическо-летальная связь является основой для тестирования ингибиторов EZH2 при рабдоидных опухолях и связанной с ними эпителиоидной саркоме с дефицитом SMARCB1, где одобрен таземетостат.

Потеря окрашивания SMARCB1 (INI1) по данным иммуногистохимии является стандартным диагностическим тестом.

Путь тестирования и реальность лечения

Диагностической последовательностью является потеря окрашивания SMARCB1 (INI1) при иммуногистохимическом исследовании, подтверждение потери двухаллельного SMARCB1 путем секвенирования или анализа числа копий, а затем тестирование зародышевой линии для выявления синдрома предрасположенности к рабдоидной опухоли. Окрашивание SMARCA4 (BRG1) добавляется, когда SMARCB1 сохраняется, но гистология все еще предполагает рабдоидную опухоль.

Стандартным лечением остается интенсивная мультимодальная терапия — хирургическое вмешательство, химиотерапия и, при необходимости, лучевая терапия — поскольку результаты применения ингибитора EZH2 таземетостата в качестве монотерапии были скромными, особенно при рабдоидных опухолях, и лучше при эпителиоидной саркоме. В испытаниях тестируется таземетостат в комбинации и на более ранних этапах курса.

Ключевые выводы

• ·Рабдоидные опухоли возникают в основном за счет потери двухаллельного SMARCB1 в почти молчащем геноме.
• ·Зародышевые варианты SMARCB1 вызывают синдром предрасположенности, поэтому рекомендуется тестирование зародышевой линии.
• ·Потеря SMARCB1 создает зависимость EZH2, которую используют ингибиторы EZH2 в родственных опухолях.