EZH2 и поликомб-репрессия при раке

Как PRC2 заставляет гены замолчать

PRC2 катализирует моно-, ди- и триметилирование H3K27. Триметиловая метка (H3K27me3) является отличительной чертой стабильно репрессированного хроматина и считывается другими полисотовыми комплексами, которые еще больше уплотняют эту область. Во время развития PRC2 блокирует гены, не соответствующие линии.

EZH2 также имеет функции, выходящие за рамки метилирования H3K27, включая метилирование негистоновых белков и PRC2-независимые роли, что усложняет простые модели того, что делает изменение EZH2.

Контексты усиления функциональности

При фолликулярной лимфоме и подмножестве диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы рекуррентные точечные мутации в EZH2 Y646 и близлежащих остатках увеличивают H3K27me3 и блокируют B-клетки в пролиферативном состоянии, подобном зародышевому центру. Высокая экспрессия EZH2 без мутаций также наблюдается во многих солидных опухолях.

Ингибитор EZH2 таземетостат одобрен для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы с мутацией EZH2, а также эпителиоидной саркомы, механизм которой различен.

Потеря функции и синтетическая летальность

При миелоидных злокачественных новообразованиях и остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе возникают мутации, инактивирующие EZH2, что указывает на то, что в этих условиях он является супрессором опухоли. Отдельно опухоли, потерявшие субъединицу SWI/SNF SMARCB1, такие как эпителиоидная саркома и рабдоидные опухоли, становятся зависимыми от остаточной активности EZH2, что является основанием для использования там ингибитора EZH2.

Таким образом, один и тот же класс лекарств используется как против мутации усиления функции EZH2, так и против потери SWI/SNF, которая создает зависимость от EZH2.

Тестирование и практическое использование

Использование ингибитора EZH2 при лимфоме зависит от подтвержденного теста на мутацию EZH2, поскольку польза сконцентрирована в мутантных опухолях, тогда как показание к эпителиоидной саркоме определяется потерей окрашивания SMARCB1 (INI1), а не результатом EZH2. Эти два показания требуют разных сопутствующих анализов.

Таземетостат, как правило, хорошо переносится, при этом в ранних исследованиях отмечался утомляемость, тошнота и цитопения, а также небольшой долгосрочный риск развития вторичной лимфомы. Его скромная моноактивность при заболевании дикого типа EZH2 является причиной того, что комбинации являются основным направлением дальнейшей работы.

Ключевые выводы

• ·EZH2 представляет собой фермент, который записывает репрессивную метку H3K27me3 как часть PRC2.
• ·Это онкоген при лимфомах зародышевого центра и супрессор опухоли при некоторых миелоидных раках.
• ·Ингибиторы EZH2 одобрены для лечения фолликулярной лимфомы с мутацией EZH2 и эпителиоидной саркомы с дефицитом SMARCB1.