SETD2: Метилирование, транскрипция и репарация H3K36

Одна отметка, несколько работ

H3K36me3 помещается с помощью SETD2, когда РНК-полимераза II перемещается через ген. Метка считывается белками, которые регулируют ко-транскрипционный сплайсинг, подавляют ложную транскрипцию изнутри тел генов и задействуют механизмы восстановления ошибочных спариваний и факторы, которые способствуют гомологичной рекомбинации.

Поскольку полная потеря SETD2 затрагивает транскрипцию и репарацию, она имеет плейотропные эффекты: измененный сплайсинг, умеренный мутаторный фенотип и изменения во времени репликации.

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома

SETD2 расположен на хромосоме 3p рядом с VHL, PBRM1 и BAP1. Область 3p теряется на ранней стадии в большинстве светлоклеточных почечно-клеточных карцином, а второе воздействие затем инактивирует оставшийся аллель SETD2 в значительном меньшинстве случаев.

Потеря SETD2 в этой ситуации была связана с более агрессивными проявлениями заболевания в некоторых исследованиях, и механистическая работа связывает это с активацией передачи сигналов Wnt/бета-катенина среди других путей.

Интерпретация

Об изменении SETD2 сообщается при обнаружении опухоли; не существует установленного синдрома зародышевого рака и одобренной таргетной терапии. Его основная ценность в настоящее время заключается в составлении молекулярного портрета опухоли почки или другой опухоли.

Как и в случае с другими крупными генами хроматина, для того, чтобы отличить мутацию усечения драйвера от пассажира, требуется клинический и геномный контекст.

Контекст рака почки и направления исследований

При светлоклеточной почечно-клеточной карциноме SETD2 входит в группу генов хроматина хромосомы-3p — с VHL, PBRM1 и BAP1 — чья комбинация формирует поведение опухоли. Потеря SETD2 наряду с потерей BAP1 была связана с худшими результатами в некоторых исследованиях, поэтому эти гены сообщаются вместе на панелях опухолей почек даже без таргетного препарата.

Направления исследований включают использование умеренных дефектов гомологичной рекомбинации и ошибочного восстановления, которые следуют за потерей H3K36me3, и нацеливание на измененный метаболизм и передачу сигналов Wnt, описанные в SETD2-нулевых моделях. Ни одно из них не превратилось в одобренную терапию.

Ключевые выводы

• ·SETD2 является единственным автором H3K36me3, связывающим элонгацию транскрипции со сплайсингом и репарацией ДНК.
• ·Он локализован совместно с VHL, PBRM1 и BAP1 на хромосоме 3p и теряется в подмножестве светлоклеточного рака почки.
• ·Статус SETD2 в настоящее время является описательным, без синдрома зародышевой линии или одобренного таргетного лечения.