Синдром предрасположенности к опухоли BAP1

Что делает BAP1

BAP1 является каталитической субъединицей комплекса PR-DUB, которая удаляет моноубиквитиновую метку с гистона H2A в лизине 119, метку, размещенную полисотовым комплексом 1. Через этот и другие субстраты BAP1 влияет на транскрипцию, репарацию ДНК и клеточный метаболизм.

Впервые он был идентифицирован благодаря его взаимодействию с BRCA1, хотя теперь понятно, что его основная опухолесупрессорная активность связана с хроматином, а не связана с прямой ролью в гомологичной рекомбинации.

Синдром предрасположенности

Патогенные варианты BAP1 зародышевой линии предрасполагают к злокачественной мезотелиоме, увеальной меланоме (глаза), светлоклеточному почечно-клеточному раку, меланоме кожи и характерным доброкачественным меланоцитарным опухолям кожи, иногда называемым BAP1-инактивированными меланоцитарными опухолями.

Пенетрантность и точный спектр опухолей все еще уточняются, и лечение следует рекомендациям специалистов-генетиков. Кроме того, редкие миссенс-варианты зародышевой линии были связаны с расстройством нервного развития, другой клинической формой.

Соматическая потеря BAP1 при патологии

Потеря ядерного окрашивания BAP1 с помощью иммуногистохимии помогает отличить злокачественную мезотелиому от доброкачественных мезотелиальных пролифераций, а потеря BAP1 при увеальной меланоме связана с более высоким риском метастазирования.

Обнаружение соматического BAP1 в опухоли не указывает на синдром зародышевой линии; когда характер опухолей или семейный анамнез позволяют предположить, следующим шагом является тестирование зародышевой линии.

Наблюдение и новые подходы к лечению

Подтвержденный диагноз зародышевого BAP1 требует программы наблюдения — обычно периодического обследования кожи и глаз, визуализации брюшной полости на предмет почечных и мезотелиальных опухолей и консультирования по поводу асбеста и воздействия ультрафиолета, которые, по-видимому, взаимодействуют с генетическим риском. Точные протоколы устанавливаются специализированными службами и все еще уточняются по мере сбора данных о проникновении.

С терапевтической точки зрения опухоли с дефицитом BAP1 изучались на предмет чувствительности к ингибиторам EZH2, ингибиторам HDAC и агентам, направленным на реакцию на повреждение ДНК, на основе роли BAP1 в хроматине и восстановлении. Это расследования; Стандартное лечение рака, связанного с BAP1, в настоящее время соответствует рекомендациям для этого типа опухоли.

Ключевые выводы

• ·BAP1 представляет собой хроматин-ассоциированную деубиквитиназу, которая удаляет убиквитин из гистона H2A.
• ·Потеря зародышевого BAP1 предрасполагает к мезотелиоме, увеальной меланоме, раку почки и характерным опухолям кожи.
• ·Потеря соматического BAP1 является маркером патологии и в правильном контексте требует оценки зародышевой линии.