Путь VHL-HIF: чувствительность к кислороду и рак почки

Кислородный переключатель

Когда кислорода много, ферменты пролилгидроксилазы добавляют гидроксильные группы к субъединицам HIF-альфа. Белок VHL, являющийся частью убиквитинлигазы E3, распознает эту модификацию и нацеливается на HIF-альфа для быстрой деградации.

При низком уровне кислорода гидроксилирование не происходит, VHL не может связываться, а HIF-альфа накапливается, димеризуется с HIF-1-бета и активирует гены ответа на гипоксию, такие как VEGFA, EPO и транспортеры глюкозы.

Что означает потеря VHL

Если VHL инактивирован, HIF-альфа стабилизируется независимо от кислорода. Клетка ведет себя так, как будто находится в постоянной гипоксии, стимулируя ангиогенез, гликолитический метаболизм и передачу сигналов роста.

В почках это псевдогипоксическое состояние в сочетании с дополнительными мутациями в таких генах, как PBRM1, SETD2 и BAP1, приводит к образованию светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, названной в честь богатой липидами и гликогеном цитоплазмы, которая отражает измененный метаболизм.

Заболевание VHL

Зародышевые мутации VHL вызывают болезнь фон Гиппеля-Линдау, аутосомно-доминантное заболевание с гемангиобластомами центральной нервной системы и сетчатки, светлоклеточным почечно-клеточным раком, феохромоцитомой, поражениями поджелудочной железы и опухолями эндолимфатического мешка.

Опухоли возникают при утрате второго аллеля VHL, и программы наблюдения направлены на раннее обнаружение поражений.

Выбор пути

Поскольку потеря VHL наполняет клетку проангиогенными сигналами, ингибиторы пути VEGF (ингибиторы тирозинкиназы и антитела против VEGF) уже давно являются основой лечения почечно-клеточного рака.

Более конкретно, ингибитор HIF-2-альфа белзутифан блокирует специфическую субъединицу HIF, которая вызывает светлоклеточную почечно-клеточную карциному, и одобрен для лечения опухолей, связанных с заболеванием VHL, а также для некоторых запущенных спорадических заболеваний. Анемия является ожидаемым целевым эффектом.

Примечания по интерпретации

Соматические изменения VHL в опухоли почки подтверждают ясноклеточный диагноз; обнаружение VHL в зародышевой линии повышает заболеваемость VHL и побуждает к обсуждению в семье и наблюдении посредством клинической генетики.

Активность пути HIF не измеряется регулярно в качестве биомаркера лечения; генетический контекст (потеря VHL при светлоклеточном почечно-клеточном раке) имеет большое значение.

Ключевые выводы

• ·VHL нацелен на деградацию гидроксилированного HIF-альфа при наличии кислорода.
• ·Потеря VHL стабилизирует HIF независимо от кислорода, создавая псевдогипоксическое состояние.
• ·Инактивация VHL определяет большинство светлоклеточных почечно-клеточных карцином и вызывает заболевание VHL.
• ·Лекарства, воздействующие на путь VEGF, и ингибитор HIF-2-альфа белзутифан воздействуют на последствия.