HIF-1альфа против HIF-2альфа: родственные, но различные факторы гипоксии

Общий механизм регулирования

Как HIF-1альфа, так и HIF-2альфа (кодируемый EPAS1) являются партнерами HIF-1бета и в нормальном состоянии кислорода подвергаются разрушению. Пролилгидроксилазы добавляют гидроксильные группы, которые позволяют белку VHL нацеливаться на их деградацию.

Когда кислорода мало или когда VHL теряется, альфа-субъединицы стабилизируются, проникают в ядро ​​и активируют гены, отвечающие на гипоксию.

Различные целевые гены и сроки

HIF-1альфа активно управляет генами гликолиза и острой метаболической адаптации и имеет тенденцию доминировать в раннем ответе на гипоксию. HIF-2альфа более сильно управляет VEGFA, эритропоэтином и генами, связанными с стволовостью и инвазией, и имеет тенденцию поддерживать передачу сигналов во время хронической гипоксии.

Эти два компонента также могут иметь противоположные эффекты на некоторые цели, включая активность MYC, поэтому они не являются просто избыточными.

Контекст ткани и опухоли

Экспрессия HIF-2альфа более ограничена и заметна в эндотелии, интерстициальных клетках почек, гепатоцитах и ​​некоторых других тканях. При светлоклеточном почечно-клеточном раке потеря VHL почти универсальна, и HIF-2альфа является ключевым фактором онкогенности, тогда как HIF-1альфа может действовать как супрессор опухоли при этом конкретном раке.

Во многих других типах опухолей HIF-1альфа является более выраженным проопухолевым фактором, поэтому баланс зависит от контекста.

HIF-2альфа как мишень для лекарственного средства

Белзутифан представляет собой низкомолекулярный ингибитор HIF-2альфа, блокирующий его димеризацию с HIF-1бета. Он одобрен для лечения почечно-клеточного рака, связанного с заболеванием VHL, и некоторых других опухолей, связанных с VHL, а также для некоторых пациентов с распространенной спорадической светлоклеточной почечно-клеточной карциномой.

Анемия и гипоксия являются целевыми эффектами, отражающими нормальную роль HIF-2альфа в выработке эритропоэтина.

Примечания по интерпретации

Варианты с усилением функции зародышевого EPAS1 (HIF-2альфа) вызывают редкие синдромы с параганглиомой, полицитемией и соматостатиномой, что отличается от передачи сигналов спорадической опухолевой гипоксии.

Иммуноокрашивание HIF или подписи в отчете об опухолях описывают активность пути и не являются отдельными прогностическими тестами за пределами конкретных условий рака почки.

Ключевые выводы

• ·HIF-1alpha и HIF-2alpha имеют общую регуляцию, зависимую от VHL, но активируют разные наборы генов.
• ·HIF-1альфа способствует острой гликолитической адаптации; HIF-2альфа благоприятствует VEGFA, эритропоэтину и хроническим ответам.
• ·При светлоклеточном почечно-клеточном раке HIF-2альфа является онкогенным фактором, и белзутифан нацелен на него.
• ·Проопухолевый баланс между ними тканеспецифичен.