VEGFA против VEGFR2: лиганд и рецептор в опухолевом ангиогенезе

Семейство VEGF

Семейство VEGF включает VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD и плацентарный фактор роста, действующие через три рецептора: VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. VEGFA является доминирующим фактором роста новых кровеносных сосудов; VEGFC и VEGFD действуют преимущественно на лимфатические сосуды посредством VEGFR3.

VEGFA сам по себе существует в нескольких формах сплайсинга, которые различаются тем, насколько прочно они связывают внеклеточный матрикс и свободно диффундируют, формируя градиент, который направляет прорастание сосудов.

VEGFR2: основной сигнальный рецептор

VEGFR2 (также называемый KDR) представляет собой рецепторную тирозинкиназу на эндотелиальных клетках. Связывание VEGFA вызывает димеризацию и аутофосфорилирование рецепторов, активируя пути, которые управляют пролиферацией эндотелия, миграцией, выживанием и увеличением проницаемости сосудов.

VEGFR1 связывает VEGFA с более высоким сродством, но со слабой киназной активностью и, как полагают, действует частично как ловушка, которая регулирует, сколько VEGFA достигает VEGFR2.

Что активирует VEGFA в опухолях

Гипоксия является классическим триггером: факторы транскрипции HIF непосредственно увеличивают экспрессию VEGFA при низком уровне кислорода. Онкогенная передача сигналов через RAS, PI3K и другие, наряду с воспалительными цитокинами, также повышает уровень VEGFA.

Результатом является ангиогенное переключение, при котором растущая опухоль переходит из состояния покоя в васкуляризированную.

Лекарственные средства, действующие на каждую сторону

Лигандные агенты включают антитело против VEGFA бевацизумаб и рецептор-ловушку афлиберцепт, которые уничтожают циркулирующий VEGF. К агентам со стороны рецепторов относятся антитела против VEGFR2 рамоцирумаб и многие низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (сунитиниб, сорафениб, ленватиниб, кабозантиниб и другие), которые блокируют VEGFR2 и обычно несколько родственных киназ.

Польза широко варьируется в зависимости от типа опухоли, и эти лекарственные средства обычно используются в комбинации или в конкретных условиях, а не универсально.

Примечания по интерпретации

Не существует установленного и широко используемого прогностического биомаркера для терапии против VEGF; Уровни циркулирующего VEGF и плотность опухолевых микрососудов не оказались надежными для выбора лечения.

Отчет, в котором упоминается экспрессия или амплификация VEGFA, описывает биологию опухоли и не должен рассматриваться как прямая рекомендация по лечению.

Ключевые выводы

• ·VEGFA является основным проангиогенным лигандом; VEGFR2 несет большую часть сигнала.
• ·Гипоксия (через HIF) и онкогенная передача сигналов повышают уровень VEGFA опухоли.
• ·Лекарственные средства нацелены на лиганд (бевацизумаб, афлиберцепт) или рецептор (рамуцирумаб, ИТК).
• ·Ни один надежный прогностический биомаркер для терапии анти-VEGF в рутинной практике не используется.