Опухолевой ангиогенез: как рак обеспечивает кровоснабжение

Ангиогенный переключатель

Небольшие опухоли могут персистировать без собственных сосудов, за счет диффузии. Рост, превышающий примерно один-два миллиметра, создает гипоксию и ограничение питательных веществ, сдвигая баланс про- и антиангиогенных факторов в сторону роста сосудов.

Этот переход, ангиогенное переключение, считается дискретным этапом прогрессии опухоли и в значительной степени обусловлен HIF-опосредованной индукцией VEGFA.

Прорастающий ангиогенез

В наиболее изученном пути градиент VEGF выбирает кончиковую клетку, которая приводит к новому ростку, в то время как соседние клетки стебля пролиферируют позади нее. Передача сигналов Notch между эндотелиальными клетками обеспечивает принятие решения «кончик против стебля».

Новые ростки соединяются, образуя петли, просветы открываются, и перициты рекрутируются для стабилизации сосуда. В опухолях этот процесс хаотичен и никогда не завершается полностью.

Непрорастающие и альтернативные маршруты

Сосуды также могут расширяться за счет инвагинации, когда существующий сосуд разделяется на две части, а опухоли могут включать клетки костномозгового происхождения или рекрутировать существующие сосуды-хозяева путем кооптации.

Некоторые опухоли образуют каналы, выстланные опухолевыми клетками, а не эндотелием, что называется васкулогенной мимикрией. Эти альтернативные пути в меньшей степени зависят от VEGF и способствуют устойчивости к препаратам, направленным против VEGF.

Почему опухолевые сосуды являются аномальными

Сосудистая сеть опухоли неплотная, извитая, неравномерно кровоснабжается и плохо покрыта перицитами. Это повышает интерстициальное давление, создает гипоксические карманы и ухудшает доставку лекарств и иммунных клеток.

Гипотеза нормализации сосудов предполагает, что тщательно дозированная антиангиогенная терапия может временно сделать сосуды более нормальными, улучшая перфузию и эффект одновременно проводимой химиотерапии или иммунотерапии.

Терапевтические последствия

Антиангиогенные препараты применяются при некоторых видах рака, но редко являются лечебными в одиночку, а опухоли адаптируются за счет активации альтернативных проангиогенных факторов или переключения на VEGF-независимую васкуляризацию.

Комбинирование с иммунотерапией является активной областью, частично основанной на идее о том, что улучшение сосудистой сети также улучшает доступ иммунных клеток.

Ключевые выводы

• ·Переключение ангиогенеза представляет собой дискретный этап, обусловленный главным образом гипоксией и VEGFA.
• ·Прорастающий ангиогенез использует решение «кончик/стебель», контролируемое Notch.
• ·Опухоли также используют инвагинацию, коопцию сосудов и васкулогенную мимикрию.
• ·Аномальные опухолевые сосуды ухудшают доставку лекарств и иммунных клеток, что мотивирует стратегии нормализации.