Устойчивость к антиангиогенной терапии: почему опухоли адаптируются

Переключение на другие ангиогенные факторы

Когда передача сигналов VEGF блокируется, опухоли и их строма часто активируют альтернативные проангиогенные медиаторы, такие как FGF2, плацентарный фактор роста, ангиопоэтин-2 и фактор роста гепатоцитов.

Они поддерживают рост сосудов через параллельные рецепторы, что является частью обоснования многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и их комбинаций.

Полный обход ангиогенеза

Некоторые опухоли, особенно в печени, легких и мозге, растут вдоль и вокруг ранее существовавших сосудов хозяина, не вызывая новых. Этот процесс называется коопцией сосудов. Такие опухоли по своей природе менее чувствительны к препаратам против VEGF.

Васкулогенная мимикрия, при которой опухолевые клетки сами образуют каналы, проводящие жидкость, является еще одним VEGF-независимым путем.

Рекрутирование поддерживающих клеток

Антиангиогенное давление и гипоксия, которую оно может вызвать, привлекают в опухоль миелоидные клетки костномозгового происхождения, опухолеассоциированные макрофаги и нейтрофилы. Эти клетки доставляют проангиогенные и иммуносупрессивные сигналы.

Связанные с раком фибробласты и перициты также изменяются таким образом, что поддерживают выживание сосудов и инвазию опухоли.

Адаптивные изменения опухолевых клеток

Снижение перфузии выбирает опухолевые клетки, которые переносят гипоксию и недостаток питательных веществ, изменяя метаболизм и иногда увеличивая инвазивность и распространение метастазов в доклинических моделях.

Это подняло вопрос о том, может ли агрессивная обрезка сосудов в некоторых случаях ухудшить течение заболевания, что является одним из аргументов в пользу подхода к нормализации сосудов с помощью умеренного дозирования.

Примечания по интерпретации

Не существует проверенного молекулярного теста, позволяющего предсказать, какие опухоли будут устойчивы к антиангиогенной терапии, поэтому решения о лечении основываются на типе опухоли и данных испытаний.

Прогрессирование на препарате против VEGF отражает биологическую адаптацию, а не простую мутацию устойчивости «вкл/выкл», поэтому эта концепция отличается от устойчивости к таргетным ингибиторам киназ.

Ключевые выводы

• ·Опухоли устойчивы к терапии анти-VEGF за счет активации альтернативных ангиогенных факторов.
• ·Коопция сосудов и васкулогенная мимикрия полностью обходят рост новых сосудов.
• ·Рекрутированные миелоидные и стромальные клетки поддерживают сосуды и подавляют иммунитет.
• ·Ни один молекулярный предиктор антиангиогенной резистентности не используется в рутинной клинической практике.