Передача сигналов ангиопоэтина-TIE2: стабилизация и дестабилизация сосудов

Рецептор и его лиганды

TIE2 (кодируемый TEK) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, экспрессируемую главным образом на эндотелиальных клетках, с более низкими уровнями на некоторых перицитах и ​​моноцитах. Его лиганды, ангиопоэтины, продуцируются в основном периваскулярными и стромальными клетками.

Ангиопоэтин-1 (ANG1) является сильным активатором TIE2; ангиопоэтин-2 (ANG2) зависит от контекста и часто блокирует ANG1.

ANG1: Обеспечение тишины на судах

Передача сигналов ANG1 через TIE2 способствует выживанию эндотелия, уплотняет межклеточные соединения и поддерживает покрытие перицитов. Общий эффект – стабильный, зрелый сосуд с низкой проницаемостью.

Вот почему активность ANG1-TIE2 связана с нормализацией сосудов и снижением непроницаемости.

ANG2: Ослабление сосудов

ANG2 хранится в эндотелиальных тельцах Вейбеля-Палада и быстро высвобождается при активации. Конкурируя с ANG1 в TIE2, он дестабилизирует сосуды, позволяя им прорастать в присутствии VEGF или регрессировать в его отсутствие.

В опухолях и воспалении ANG2 сильно активируется, способствуя нестабильной, проницаемой сосудистой сети и помогая рекрутировать проангиогенные моноциты.

Выбор пути

Поскольку уровень ANG2 повышается, когда VEGF блокируется и способствует его освобождению, было протестировано двойное ингибирование. Биспецифическое антитело фарицимаб нацелено как на VEGFA, так и на ANG2 и одобрено для лечения сосудистых заболеваний сетчатки; в онкологии такие препараты, как требананиб (пептитело, нейтрализующее ангиопоэтин), показали ограниченную пользу.

В целом, препараты, нацеленные на ангиопоэтин, оказались более успешными при заболеваниях глаз, чем при раке.

Примечания по интерпретации

Соматические активирующие мутации TEK (TIE2) вызывают венозные мальформации — доброкачественную сосудистую аномалию, отличную от опухолевого ангиогенеза.

Уровни ангиопоэтина изучаются как кандидатные биомаркеры, но не используются для выбора лечения в рутинной онкологической практике.

Ключевые выводы

• ·TIE2 контролирует устойчивость судна; ANG1 активирует его, ANG2 обычно противодействует ему.
• ·ANG1 делает сосуды спокойными и зрелыми; ANG2 дестабилизирует их для ремоделирования.
• ·Повышение регуляции ANG2 в опухоли способствует нестабильности сосудов и выходу анти-VEGF.
• ·Двойная блокада VEGF/ANG2 установлена ​​при заболеваниях глаз, в меньшей степени при раке.